DOVIPA, une étude de phase II évaluant l'efficacité et la sécurité d'emploi du doastarlimab et de la vitamine D3 par voie orale, associés à l'acide folinique, au 5-FU, à l'irinotécan et à l'oxaliplatine (mFOLFIRINOX), dans le cancer du pancréas métastatique non traité auparavant

Essai clinique

Type : Académique
Statut : Ouvert
Phase : II
Type de traitement : Chimiothérapie, Immunothérapie
Étape de prise en charge : Stade métastatique : 1ère Ligne
Date d'ouverture : 18/02/2025
Date clôture : 02/02/2028
Promoteur : Hôpital Foch
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

Cette étude clinique de phase 2 a pour but d’évaluer l’efficacité d’une nouvelle combinaison thérapeutique chez des patients ayant un adénocarcinome du pancréas métastatique, n’ayant encore reçu aucun traitement. Dans le cadre de cette étude, les patients recevront un traitement associant une immunothérapie (le dostarlimab), de la vitamine D3 et une chimiothérapie de référence appelée mFOLFIRINOX.


L’étude se déroulera en 2 étapes :
1- Une première phase de sécurité, pour s’assurer que la combinaison est bien tolérée.
2- Une phase principale, pour évaluer l’efficacité du traitement sur un plus grand nombre de patients.


L’objectif principal est de mesurer la réponse du cancer à cette triple association thérapeutique, notamment en observant une réduction de la taille des tumeurs. Tous les effets indésirables seront suivis de près, et un comité de sécurité indépendant prendra les décisions nécessaires au fil de l’étude.
L’étude se déroulera sur une durée totale de 42 mois, avec une période d’inclusion de 18 mois pour atteindre 35 patients, ainsi qu’un suivi de 24 mois pour chaque patient.

 

Les objectifs secondaires sont les suivants :

  • Évaluer la sécurité et la tolérance du mFOLFIRINOX + dostarlimab + vitamine D à haute dose selon les critères communs de terminologie des événements indésirables (CTCAE) version 5.0, en évaluant la survie médiane sans progression (mPFS) en mois, la survie globale médiane (mOS) en mois, la durée médiane de réponse (mDOR) en mois et le taux de bénéfice clinique selon les critères RECIST 1.1 (CBR)
  • Évaluer plus en détail l’efficacité antitumorale du mFOLFIRINOX + dostarlimab + vitamine D à haute dose par voie orale en analysant le type, la fréquence et la gravité des événements indésirables survenus sous traitement (TEAE) ; des événements indésirables présentant un intérêt particulier (AESI) ; ainsi que les résultats biologiques liés à la sécurité. Des objectifs exploratoires visent également à mieux comprendre l’adénocarcinome pancréatique.

Les participants seront pris en charge au sein du service d’oncologie digestive. Un examen de sélection sera effectué afin de vérifier le respect des critères d’éligibilité à l’étude. Les patients inclus dans l’étude recevront 4 cycles de traitement d’induction. Chaque cycle dure 6 semaines et comprend une chimiothérapie telle que le mFOLFIRINOX les jours D1, D15 et D29, associée à 500 mg de dostarlimab toutes les 3 semaines et à une prise quotidienne de vitamine D3 par voie orale.

À l’issue de la période de traitement d’induction, un traitement d’entretien sera instauré, comprenant une chimiothérapie à base de LV5FU associée à 1 000 mg de dostarlimab toutes les 6 semaines et à une prise quotidienne de vitamine D3 par voie orale. Le traitement sera maintenu jusqu’à l’apparition d’une progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable.
Tout au long de cette période, la sécurité des patients fera l'objet d'un suivi. Des examens d'imagerie seront également réalisés afin de surveiller l'évolution de la maladie tumorale.

Domaines/spécialités :
  • Cancers digestifs
    • Pancréas
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Age maximum : 75 ans
Critères d’inclusion :
  • Adénocarcinome pancréatique métastatique de stade IV confirmé par examen histologique
  • Aucun traitement antérieur pour un adénocarcinome pancréatique de stade IV (aucun traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur n'est autorisé)
  • Indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compris entre 0 et 1
  • Patients de sexe masculin ou féminin âgés de 18 à 75 ans
  • Maladie mesurable selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST version 1.1)
  • Tissu tumoral accessible disponible pour une biopsie à vif
  • Espérance de survie > 3 mois

  • Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode contraceptive adéquate.

  • Une participante est éligible à l’étude si elle n’est ni enceinte ni en période d’allaitement et si au moins l’une des conditions suivantes s’applique :

    • Elle n’est pas une femme en âge de procréer (WOCBP), ou

    • Elle est une WOCBP et utilise une méthode contraceptive hautement efficace (avec un taux d’échec < 1 % par an), depuis la visite de sélection jusqu’à au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l’étude, et s’engage à ne pas faire don d’ovocytes à des fins de reproduction pendant cette période. L’investigateur doit évaluer l’efficacité de la méthode contraceptive par rapport à la première dose de dostarlimab, et une femme en âge de procréer doit présenter un test de grossesse hautement sensible négatif (urine ou sérum, conformément à la réglementation locale) effectué dans les 72 heures précédant la première dose du traitement à l’étude.

  • Les hommes fertiles sexuellement actifs avec une femme de couple en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin associé à un spermicide pendant toute la durée de l’essai et pendant les 6 mois suivant l’administration de la dernière dose du traitement à l’étude. Les patients de sexe masculin doivent également s’abstenir de tout don de sperme pendant toute cette période.

  • Les résultats des analyses de laboratoire datant de moins d’une semaine avant la randomisation doivent présenter des valeurs hématologiques adéquates

    Numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm³

    Numération absolue des neutrophiles [ANC] ≥ 1 500 cellules/mm³

    Hémoglobine ≥ 9 g/dl ou ≥ 90 g/l Fonction hépatique adéquate

    Aspartate aminotransférase [AST/SGOT] ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] (≤ 5 fois la LSN en cas de métastases hépatiques)

    Alanine aminotransférase [ALT/SGPT] ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (≤ 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] en cas de métastases hépatiques)

    Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN]

    Albumine sérique > 3,0 g/dL Fonction rénale adéquate (clairance de la créatinine sérique [CLcr] ≥ 50 mL/min) (la formule de Cocroft-Gault doit être utilisée pour le calcul de la CLcr) Pour les participants ne prenant pas de warfarine : INR < 1,5 ou TP < 1,5 fois la LSN et soit le TTP, soit le TTPa < 1,5 fois la LSN. Les participants prenant de la warfarine peuvent être inclus s’ils reçoivent une dose stable et présentent un INR thérapeutique < 3,5. Uracilémie < 16 ng/ml

  • Les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) sont éligibles si leur charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage. Les tests de dépistage du VHC ne sont pas obligatoires, sauf en cas d’antécédents connus d’infection par le VHC.

  • Aucun signe d’infection active et aucune infection grave au cours des 30 derniers jours.

  • Le patient doit être capable de comprendre et accepter de signer et de dater le formulaire écrit de consentement éclairé volontaire lors de la visite de dépistage, avant toute procédure spécifique au protocole.

  • Le patient doit être affilié à un régime de sécurité sociale

Critères d’exclusion :
  • Carcinome pancréatique endocrinien ou acineux
  • Le participant présente une cirrhose ou une affection hépatique ou biliaire instable en cours, selon l’évaluation de l’investigateur, définie par la présence d’ascite, d’encéphalopathie, de coagulopathie, d’hypoalbuminémie, de varices œsophagiennes/gastriques ou d’un ictère persistant.

Remarque : une maladie hépatique chronique stable non cirrhotique (y compris le syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques) est acceptable si le participant répond par ailleurs aux critères d’inclusion.

  • Intervention chirurgicale majeure ou traumatisme important survenu dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude. Plaies non complètement cicatrisées ou prévision de la nécessité d’une intervention chirurgicale majeure au cours de l’étude
  • Métastases cérébrales connues, tumeur du système nerveux central (SNC) ou tumeur épidurale
  • Traitement anticancéreux antérieur pour un adénocarcinome du pancréas, y compris un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur
  • Réaction d'hypersensibilité connue à l'un des composants des traitements à l'étude.
  • Grossesse (absence à confirmer par un test β-hCG) ou période d'allaitement
  • Maladie coronarienne cliniquement significative ou antécédents d’infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, ou risque élevé d’arythmie non contrôlée (pour les hommes : QTc ≥ 450 ms, pour les femmes : QTc ≥ 470 ms). L’inclusion de patients présentant une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie (définies comme des résultats inférieurs à la normale lors des tests initiaux) n’est pas autorisée.
  • Antécédents de tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l’exception d’un carcinome basocellulaire cutané et/ou d’un carcinome in situ du col de l’utérus ayant fait l’objet d’un traitement curatif
  • Antécédents ou signes actuels, mis en évidence lors de l’examen physique, d’une atteinte du système nerveux central ou d’une neuropathie périphérique ≥ au grade 1 selon les Critères communs de toxicité pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0.
  • Toute affection significative qui, de l’avis de l’investigateur, exclurait le patient de l’étude.
  • Patient présentant un déficit en DPD ou une homozygotie 7/7 pour le gène UGT1A1 ; le test doit être réalisé chez tous les patients avant l’administration de 5-FU, conformément à la communication de l’ANSM concernant la recommandation relative au risque élevé lié à l’absence de test de dépistage du déficit en DPD chez le patient avant l’administration de 5-FU
  • A subi auparavant une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
  • A subi une greffe allogénique de tissu ou d’organe solide
  • A reçu un diagnostic d’immunodéficience ou suit un traitement chronique par corticoïdes systémiques (à une posologie supérieure à 10 mg par jour d’équivalent prednisone)
  • Le participant a reçu un traitement par corticoïdes systémiques (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) au cours des 7 jours précédant la première dose du traitement à l’étude ou suit tout autre traitement immunosuppresseur. Le traitement substitutif (insuffisance surrénale ou hypophysaire) n’est pas considéré comme une forme de traitement systémique. L’utilisation de corticostéroïdes inhalés, d’injections locales de corticostéroïdes ou de collyres à base de corticostéroïdes est autorisée.
  • Le participant a reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début prévu du traitement de l’étude. Les vaccins contre la COVID-19 qui ne contiennent pas de virus vivants sont autorisés. Remarque : les vaccins contre la COVID-19 à base d’ARNm et d’adénovirus sont considérés comme non vivants.
  • Antécédents d’infection par le VIH ou sérologie positive pour le VIH
  • Les patients chez lesquels la présence de l’AgHBs [ou d’anticorps anti-HBc] a été documentée lors du dépistage ou au cours des 3 mois précédant la première dose de l’intervention à l’étude sont exclus. Les tests de dépistage du VHB ne sont pas obligatoires, sauf en cas d’antécédents connus d’infection par le VHB.
  • Présente une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c’est-à-dire par l’utilisation d’agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Le traitement substitutif (par exemple, la thyroxine, l’insuline ou un traitement substitutif physiologique par corticostéroïdes en cas d’insuffisance surrénale ou hypophysaire) n’est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé.
  • Antécédents de pneumopathie (non infectieuse) ou de maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité l’administration de stéroïdes, ou présence actuelle d’une pneumopathie ou d’une maladie pulmonaire interstitielle
  • Infection active nécessitant un traitement systémique

  • Allergie : le participant ne doit pas présenter d’antécédents de réactions allergiques graves et/ou anaphylactiques aux anticorps chimériques, humains ou humanisés, ni aux protéines de fusion ; il ne doit pas non plus présenter de sensibilité à l’un des traitements de l’étude ou à l’un de leurs composants, ni d’antécédents d’allergie médicamenteuse ou autre constituant une contre-indication à sa participation.

    Conformément au RCP mis à jour des produits utilisés dans cet essai, les patients ne peuvent pas être inclus s’ils présentent les conditions suivantes :

    • Le patient présente une neuropathie sensorielle périphérique avec altération fonctionnelle avant le premier cycle (contre-indication à l’utilisation de l’oxaliplatine)

    • Utilisation concomitante de millepertuis - maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou occlusion intestinale (contre-indication à l’utilisation de l’irinotécan)

    • Les patients ayant été traités par la brivudine, la sorivudine ou leurs analogues chimiquement apparentés, qui sont de puissants inhibiteurs de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), responsable de la dégradation du fluorouracile. Le fluorouracile ne doit pas être pris dans les 4 semaines suivant un traitement par la brivudine, la sorivudine ou leurs analogues chimiquement apparentés (contre-indication avec le fluorouracile)

    • Le patient présente des maladies ou des affections associées à une hypercalcémie et/ou une hypercalciurie. - Néphrolithiase calcique, néphrocalcinose, hypervitaminose D

  • Personnes privées de liberté ou placées sous tutelle

  • Les participantes potentielles qui sont enceintes, qui allaitent ou qui prévoient de concevoir un enfant pendant la durée du traitement à l'étude et/ou qui ne souhaitent pas utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant une période pouvant aller jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ne sont pas éligibles à l'étude.

Centre d'investigation

En cours
Nom : CHU de Besançon
Ville : BESANÇON (25)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné

Référentiels Oncologik

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