MATRIx

• Âge ≥ 18 ans (ou > 18 ans, selon l’âge légal de la majorité dans chaque pays) au moment de la signature du consentement éclairé.
• Homme ou femme ménopausée, suite à une ménopause chirurgicale ou naturelle, ou à une suppression ovarienne chimique (maintenue pendant toute la durée du traitement à l’étude) par un agoniste de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ou à une suppression ovarienne induite par la radiothérapie.
• Patient présentant un cancer du sein avancé (récidive loco-régionale ne se prêtant pas à un traitement curatif ou métastatique).
• Patient présentant un cancer du sein avancé, confirmé par examen pathologique, à récepteurs hormonaux (HR) positifs (ER+ et/ou PgR+) et HER2-négatif, selon les résultats du laboratoire local sur le dernier échantillon tissulaire examiné. Le cancer du sein HER2-négatif est défini par un test d’hybridation in situ négatif ou un statut IHC de 0, 1+ ou 2+. Si le statut IHC est de 2+, un test d’hybridation in situ (FISH, CISH ou SISH) négatif est requis par le laboratoire local.
• Patient présentant une progression de la maladie alors qu’il suit un traitement par inhibiteur de l’aromatase (létrozole, anastrozole, exémestane) en association avec des inhibiteurs de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abémaciclib) administrés dans le cadre d’un traitement de stade avancé, ou le patient présente une récidive alors qu’il suit un traitement par inhibiteur de l’aromatase (létrozole, anastrozole, exémestane) en association avec des inhibiteurs de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abémaciclib) ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement par inhibiteurs de CDK4/6 lorsqu’il est administré en phase précoce.

• Site tumoral accessible pour une biopsie initiale ou présence de tissu d’archive disponible sans qu’aucun traitement anticancéreux spécifique n’ait été administré après le prélèvement.

• Pas plus d’un schéma de chimiothérapie antérieur pour une maladie avancée (y compris les conjugués anticorps-médicaments) ; la chimiothérapie (néo)adjuvante est autorisée

• Pas plus d’un traitement endocrinien antérieur administré pour une maladie métastatique

• Les patientes présentant une mutation gBRCA1/2 doivent avoir reçu des inhibiteurs de PARP et avoir présenté une progression de la maladie pendant ou après le traitement

• Le patient présente un indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

• Le patient doit présenter une fonction organique et médullaire normale

  • Fonction hématologique adéquate, comme l’indiquent les critères suivants :

    Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³
    Numération absolue des neutrophiles > 1 500/µL, sans traitement par facteur de croissance au cours des 14 derniers jours
    Taux d’hémoglobine ≥ 10,0 g/dL, sans administration d’érythropoïétine ni transfusion de globules rouges au cours des 14 derniers jours.
    Fonction hépatique adéquate, comme l’indiquent :

    Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN. En cas de syndrome de Gilbert avéré, une bilirubine totale ≤ 2,0 × LSN est autorisée.
    Taux d’AST et d’ALT ≤ 3 × LSN ou ≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques.

• Fonction rénale adéquate définie comme suit : créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN. Si la créatinine sérique est > 1,5 × LSN, la clairance de la créatinine doit être ≥ 60 mL/min, calculée à l’aide de la formule de Cockcroft-Gault ou mesurée par un prélèvement d’urine sur 24 heures. La formule de Cockcroft-Gault est la suivante : (débit de filtration glomérulaire [mL/min] = {(140 – âge) × poids/(72 × créatinine sérique [mg/dL])} × 0,85 [si femme]).

• Les participantes doivent présenter un test de grossesse sérique négatif, conformément à la réglementation locale, avant l’administration de la première dose du traitement à l’étude.

  L’utilisation d’une contraception devra être conforme à la réglementation locale relative aux méthodes contraceptives applicables aux personnes participant à des études cliniques.

  Les participantes en âge de procréer devront utiliser une contraception hautement efficace pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 6 mois après l’administration de la dernière dose de M1774. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant l’étude et pendant au moins 1 mois après la fin de la période d’étude (c’est-à-dire après l’administration de la dernière dose du traitement à l’étude).

  Les participants masculins devront utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 3 mois après la dernière administration du traitement par M1774.

• Le patient présente une maladie mesurable, c'est-à-dire au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1

• Le patient est affilié au régime national de « Sécurité sociale » ou bénéficiaire de ce régime ou de tout autre régime de sécurité sociale

• Le patient est en mesure de donner son consentement éclairé signé (ou par l'intermédiaire d'une personne de confiance), ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le présent protocole.

Phase 2 uniquement : patients dont la tumeur présente (selon les comités tumoraux locaux) soit

1. des mutations germinales, soit des mutations somatiques des gènes BRCA1, BRCA2 ou PALB2, et ayant déjà été exposés aux inhibiteurs de PARP et présentant une résistance à ceux-ci (cohorte 1).
2. Altérations délétères germinales ou somatiques documentées associées à une HRD : BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, FANCD2, FANCL, MRE11A, NBN, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D et RAD54L (cohorte 2). Les patientes présentant des mutations sBRCA1, sBRCA2 et g/sPALB2, sans exposition antérieure aux inhibiteurs de PARP, peuvent être incluses dans cette cohorte.
3. Amplification de gènes oncogènes moteurs (tels que MYC, RAS, Cycin E1) ou mutations des gènes suivants : ATM, ARID1A, ERCC4, XRCC1, RB1, ATRX, DAXX, soupçonnées de favoriser la RS et, par conséquent, la sensibilité aux inhibiteurs d’ATR, telles que déterminées par un comité moléculaire tumoral local et validées par le comité moléculaire tumoral central (cohorte 3).