AALL2131/EsPhALL2022

Les leucémies lymphoblastiques aiguës (LAL) à chromosome Philadelphie positif (Ph+) et les LAL B à chromosome Philadelphie-like (Ph-like ou BCR::ABL1-like) de classe ABL représentent 5 à 8 % des cas de LAL pédiatriques et sont historiquement associées à des résultats inférieurs. Ces sous-types de LAL partagent des profils d'expression génétique similaires, des caractéristiques cliniques défavorables, une faible réponse à la chimiothérapie cytotoxique et une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ciblant ABL, tels que l'imatinib et le dasatinib. Pour la LAL Ph+, l'administration précoce et continue d'ITK en association avec une chimiothérapie intensive a considérablement amélioré les taux de réponse précoce et la survie sans événement (EFS) et a éliminé l'indication d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (HSCT) en première rémission (CR1) pour la plupart des enfants. Cette approche moléculaire ciblée utilisant les ITK a constitué un changement de paradigme dans le traitement de la LAL Ph+ pédiatrique, permettant d'obtenir respectivement une EFS et une survie globale à 5 ans d'environ 60 % et 80 %. Sur la base de rapports anecdotiques et de petites cohortes de patients, l'utilisation d'une stratégie similaire avec l'incorporation d'emblée d'un ITK ciblant ABL a donné des résultats favorables pour les patients atteints de LAL-B de type Ph like ; cependant, un traitement standard de soins (SOC) doit encore être établi pour ces patients.

Au cours des deux dernières décennies, malgré l'amélioration des résultats à l'ère des ITK, les enfants atteints de LAL Ph+ continuent de souffrir de taux de rechute plus élevés, de toxicités importantes liées au traitement et de séquelles à long terme plus lourdes que les patients atteints de LAL Ph-négative. Il reste donc nécessaire d'optimiser le traitement.

Le blinatumomab, une molécule immunothérapeutique bispécifique CD3/CD19, a récemment été approuvée pour les patients adultes et pédiatriques âgés d'un mois ou plus atteints de LAL Ph-négative CD19-positive en phase de consolidation d'une chimiothérapie multi-agents, quel que soit le statut de la MRD. L'approbation élargie du blinatumomab est basée sur son efficacité à réduire à la fois les rechutes et les toxicités et sur l'amélioration de la survie sans événement chez les enfants et les adultes atteints de LAL-B Ph-négative. En outre, le blinatumomab a montré une activité considérable chez les adultes atteints de LAL-B de type Ph+ et de classe ABL en rechute ou réfractaire.

Des essais récents ont montré des résultats précoces impressionnants chez des adultes atteints de LAL de type Ph+ ou Ph like nouvellement diagnostiquées et traitées par l'association de blinatumomab et d'un inhibiteur de la tyrosine kinase. Ensemble, ces résultats servent de base à l'étude de l'incorporation d'emblée du blinatumomab dans une chimiothérapie plus ITK afin d'améliorer encore les résultats pour les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints d'une LAL de type Ph+ ou de classe ABL nouvellement diagnostiquée.

COG AALL2131/EsPhALL 2022 est un essai pilote international mené conjointement par les consortiums multinationaux COG et EsPhALL, dont l'objectif principal est d'estimer l'EFS à 3 ans des patients atteints de Ph+ et de Ph-like qui recevront une nouvelle chimiothérapie incorporant trois cycles de blinatumomab ainsi que l'administration continue d'un ITK ciblant ABL en fonction de leur sous-type de fusion de classe ABL sous-jacent (imatinib pour les LAL-B réarrangées par le PDGFRB ou dasatinib pour les LAL B Ph+ et Ph-like sans réarrangements du PDGFRB).

Les deux premiers cycles de blinatumomab plus ITK après l'induction remplaceront la phase de consolidation dite Berlin-Francfort-Münster modifiée de 8 semaines, tandis que le troisième cycle de blinatumomab plus ITK sera intercalé entre l’interphase de méthotrexate haute dose (HD-MTX) et l'intensification retardée.

Les patients seront classés comme répondeurs précoces ou répondeurs tardifs sur la base des niveaux de maladie résiduelle minimale (MRD) à la fin de la consolidation (EOC)/temps 2 (TP2) après deux cycles séquentiels de blinatumomab plus ITK. Les répondeurs précoces sont des patients qui atteignent un taux de MRD EOC/TP2 <1 x 10-4 ou < 0,01% et qui continueront à recevoir un traitement post consolidation conformément au protocole. Les répondeurs tardifs, définis comme des patients ayant une MRD EOC/TP2 ≥ 1x10-4 ou ≥ 0,01%, seront exclus du protocole de traitement à la fin de la consolidation et considérés comme un événement EFS (Échec de la consolidation).