Critères d’inclusion :
- Adulte âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire ICF (si l'âge légal du consentement est supérieur à 18 ans, respecter les exigences réglementaires locales).
- Carcinome urothélial (à cellules de transition) de la vessie, du bassinet rénal, de l'uretère ou de l'urètre, localement avancé et inopérable, confirmé par examen histologique ou cytologique (T4b, tout stade N ; ou tout stade T, N 2-3) ou métastatique (tout T, tout N, M1) de la vessie, du bassinet rénal, de l’uretère ou de l’urètre.
Les participants présentant un carcinome urothélial (à cellules transitionnelles) avec différenciation squameuse ou des types cellulaires mixtes sont éligibles si l’histologie est majoritairement urothéliale.
> Remarque 1 : Les carcinomes urachaux, à petites cellules et adénocarcinomes ne sont pas autorisés.
> Remarque 2 : Les participants atteints d’un cancer de la prostate localisé avancé (la/mUC) et ayant des antécédents de cancer de la prostate non cliniquement actif sont admis dans l’essai si :
- Le participant ne présente pas de métastases radiologiques d’un cancer de la prostate avéré.
- Les participants atteints d’un cancer de la prostate non métastatique ne présentent pas d’augmentation du PSA (déterminée à l’aide d’un test local réalisé selon une méthode validée ou approuvée), définie comme suit :
Augmentation du taux de PSA entre deux mesures consécutives espacées d’au moins une semaine (réalisées dans les quatre semaines précédant le consentement ou lors de la sélection) et dont aucune ne présente une valeur absolue supérieure à 2 ng/mL.
- Le participant ne suit pas actuellement de traitement de privation androgénique pour le traitement d’un cancer de la prostate.
> Remarque 3 : Les participants atteints d’un cancer de la vessie invasif (MIBC) (stades T2-T4aN0M0 ou T1-T4aN1M0) ayant reçu de l’EV (ou d’autres agents contenant de la vedotine) associé au pembrolizumab (ou à d’autres inhibiteurs de PD-1/ PD-L1) en traitement néoadjuvant/adjuvant et dont la maladie a progressé pendant le traitement ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement peuvent être pris en considération pour l’inclusion, sous réserve de l’accord du moniteur médical du promoteur ou de son représentant désigné.
- Un échantillon de tissu tumoral provenant d’archives ou d’une biopsie pré-traitement récemment réalisée doit être fourni pour des analyses exploratoires de biomarqueurs. L’échantillon de tissu tumoral ne doit pas être prélevé sur une lésion ayant subi une radiothérapie, sauf si des documents peuvent être fournis confirmant que le tissu tumoral a été prélevé au moins 3 mois après la radiothérapie et que la lésion s’est agrandie ou est apparue après la radiothérapie. Le tissu tumoral doit être en quantité suffisante (conformément à la définition du manuel de laboratoire).
a. Les tissus d’archives prélevés après le traitement anticancéreux le plus récent et dans les 12 mois précédant la date du consentement éclairé sont préférables.
- Les participants doivent être jugés éligibles, selon l’avis de l’investigateur, à recevoir une chimiothérapie à base de cisplatine ou de carboplatine. Les participants éligibles au cisplatine recevront du cisplatine. Si un participant a déjà reçu de la gemcitabine, du carboplatine ou du cisplatine pour un cancer de la vessie à un stade précoce dans le cadre d’un traitement adjuvant ou néoadjuvant, la décision de lui administrer à nouveau un traitement à base de platine sera laissée à la discrétion de l’investigateur. Les participants ne recevront du carboplatine que s’ils ne sont pas éligibles au cisplatine. Les participants ne sont pas éligibles au cisplatine s’ils répondent à l’un des critères suivants :
- DFG < 60 ml/min (le DFG peut être estimé à partir de la clairance du créatinine (CrCl) calculée selon la formule de Cockcroft-Gault, la méthode « Modification of Diet in Renal Disease » (MDRD) ou l'analyse des urines sur 24 heures)
Pour la partie Phase 2 :
- Les participants présentant un DFG < 60 ml/min mais ≥ 50 ml/min et ne répondant à aucun autre critère d’exclusion au cisplatine (points b, c et d) peuvent être considérés comme éligibles au cisplatine sur la base du jugement clinique de l’investigateur.
Pour la partie Phase 3 :
- Les participants présentant une fonction rénale limite (CrCl ≥ 40 ml/min et < 60 ml/min) et ne présentant aucun autre critère d’inéligibilité au cisplatine (points b, c et d) peuvent recevoir du cisplatine selon un schéma posologique fractionné, administré à raison de 35 mg/m² les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours, pour un maximum de 4 à 6 cycles.
- Chez les participants présentant une CrCl comprise entre 50 ml/min et < 60 ml/min, une dose complète de cisplatine peut également être administrée à la discrétion de l’investigateur, sur la base de l’évaluation clinique globale.
Le schéma posologique et la dose de Dato-DXd ou de gemcitabine ne sont pas modifiés lorsqu’ils sont associés au cisplatine, que ce soit en dose fractionnée ou en dose complète.
Pour les phases 2 et 3 :
b. Perte auditive d’ordre audiométrique de grade ≥ 2 selon l’échelle NCI-CTCAE c. Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 selon l’échelle NCI-CTCAE d. Insuffisance cardiaque de classe III selon la classification NYHA
- Le patient doit avoir présenté une progression radiographique ou une rechute pendant ou après un traitement de première ligne (1L) par EV (ou d’autres agents contenant de la vedotine) et le pembrolizumab (ou d’autres inhibiteurs de PD-1/PD-L1).
- Les participants ayant interrompu le traitement par EV (ou tout autre agent contenant du vedotin) et le pembrolizumab (ou tout autre inhibiteur de PD-1/PD-L1) en première ligne en raison d’une toxicité sont éligibles s’ils ont présenté une progression de la maladie après l’arrêt du traitement. Les participants ayant reçu l’EV (ou d’autres agents contenant du vedotin) associé au pembrolizumab (ou à d’autres inhibiteurs de PD-1/PD-L1) dans le cadre d’un traitement néoadjuvant ou adjuvant et ayant présenté une progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement seront également pris en considération pour l’inclusion, après accord du moniteur médical du promoteur ou de la personne désignée par celui-ci.
