Critères d’inclusion :
• Consentement éclairé écrit obtenu auprès du patient ou de son représentant légal avant la réalisation de toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de sélection.
• Le patient doit s’engager à se conformer à l’ensemble des procédures et traitements de l’étude. Les patients doivent être joignables pour le traitement et le suivi. Les patients recrutés pour cet essai doivent être traités et suivis au sein du centre participant.
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
• Indice de performance ECOG ≤ 2.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Présenter un adénocarcinome du côlon ou du rectum confirmé histologiquement, initialement métastatique ou localement avancé et inopérable.
• Les sujets doivent accepter de fournir les blocs de tissu tumoral fixés au formol et inclus en paraffine les plus récents disponibles (ou au moins 25 lames fraîchement coupées) à des fins d’analyses translationnelles (prélèvements effectués avant le premier cycle de traitement). Si aucun tissu d’archive n’est disponible pour le test HER2 ou à des fins exploratoires, une biopsie de référence récemment prélevée sur une lésion tumorale accessible est alors requise avant le jour 1 du cycle 1. La biopsie doit contenir une quantité de tissu suffisante pour l’analyse ; les types de biopsie suivants sont acceptables : résection, excision, biopsie à l’emporte-pièce (lésions cutanées uniquement) et biopsie à l’aiguille.
• Présence d’une surexpression/amplification de HER2 déterminée localement, définie comme IHC 3+ ou 2+/ISH amplifiée sur des tissus tumoraux d’archives ou nouvellement prélevés, conformément aux recommandations de l’American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) pour le cancer gastrique/gastro-œsophagien.
• Le statut RAS et le statut pMMR/MSS doivent être connus, déterminés par des tests locaux standard.
• La maladie doit être mesurable par radiographie selon les critères RECIST v1.1.
• Les fonctions hématologique, hépatique, rénale, cardiaque et de coagulation doivent être adéquates, telles que définies ci-dessous, et les résultats doivent avoir été obtenus ≤ 7 jours avant l’inclusion (jour 1 du cycle 1) :
o Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/mm³. (L’administration d’un facteur de stimulation des colonies de granulocytes n’est pas autorisée dans la semaine précédant le J1 du cycle 1).
o Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³. (La transfusion de plaquettes n’est pas autorisée dans la semaine précédant le J1 du cycle 1)
o Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
o Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 3 fois la LSN en cas de syndrome de Gilbert avéré (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques à l’inclusion.
o Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN en cas de métastases hépatiques).
o Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL.
o Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min, déterminée selon la formule de Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel).
o Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % au cours des 28 jours précédant l'inclusion.
o Rapport international normalisé ou temps de prothrombine et temps de thromboplastine partielle ou temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 x LSN.
• Avoir respecté une période de sevrage adéquate par rapport au traitement précédent avant le dépistage, définie comme suit :
o ≥ 4 semaines après une intervention chirurgicale majeure.
o ≥ 4 semaines après une radiothérapie, y compris une radiothérapie stéréotaxique palliative du thorax.
o ≥ 3 semaines après une chimiothérapie anticancéreuse [immunothérapie (traitement non à base d’anticorps)], un traitement par rétinoïdes ou un traitement hormonal.
o ≥ 4 semaines après un traitement anticancéreux à base d’anticorps
o ≥ 2 semaines ou 5 demi-vies (la durée la plus longue étant retenue) après un traitement par agents ciblés ou à base de petites molécules
o ≥ 6 semaines après un traitement par nitrosourées ou mitomycine C
o ≥ 1 semaine après un traitement par inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) approuvés pour le traitement des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (le scanner de référence doit être réalisé après l’arrêt de l’ITK)
o > 2 semaines après un traitement par la chloroquine/hydroxychloroquine
o ≥ 2 semaines après une thérapie par réinjection d’ascite concentrée et sans cellules (CART), une dérivation péritonéale ou un drainage d’ascite, d’épanchement pleural ou péricardique.
• Preuve du statut post-ménopausique ou résultat négatif d’un test de grossesse sérique pour les femmes en âge de procréer ayant une vie sexuelle active avec un partenaire masculin non stérilisé. Pour les femmes en âge de procréer, un résultat négatif au test de grossesse sérique (le test doit avoir une sensibilité d’au moins 25 mIU/mL) doit être disponible lors de la visite de sélection, ainsi qu’un test de grossesse urinaire à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) avant chaque administration d’IP. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas stérilisées chirurgicalement (c'est-à-dire ayant subi une salpingectomie bilatérale, une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie totale) ou qui sont ménopausées. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles présentent une aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale.
• Les patientes en âge de procréer et sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins une méthode contraceptive hautement efficace, telle que présentée dans le tableau 1. Dès la sélection, elles doivent s’engager à continuer d’utiliser ces mesures de précaution pendant 7 mois après la dernière dose du produit à l’étude (IP). Toutes les méthodes contraceptives ne sont pas hautement efficaces. Les patientes doivent s’abstenir d’allaiter pendant toute la durée de l’étude et pendant les 7 mois suivant la dernière dose du PI. L’abstinence hétérosexuelle totale pendant toute la durée de l’étude et la période de sevrage du médicament constitue une méthode contraceptive acceptable si elle correspond au mode de vie habituel de la patiente (il convient de tenir compte de la durée de l’essai clinique) ; en revanche, l’abstinence périodique ou occasionnelle, la méthode du rythme et le retrait ne sont pas acceptables.
• Les participantes ne doivent pas faire don d’ovocytes ni en prélever pour leur propre usage à compter de leur inclusion et pendant toute la durée du traitement de l’étude, ainsi que pendant au moins 7 mois après l’administration finale du médicament à l’étude. Elles doivent s’abstenir d’allaiter pendant toute cette période. La conservation d’ovocytes peut être envisagée avant l’inclusion dans cette étude.
• Les patients de sexe masculin non stérilisés et sexuellement actifs avec une partenaire en âge de procréer doivent utiliser un préservatif avec spermicide depuis le dépistage jusqu’à 4 mois après la dernière dose d’IP pour le T-DXd, et jusqu’à 6 mois pour la capécitabine et le bevacizumab. L’abstinence hétérosexuelle totale pendant toute la durée de l’étude et la période de sevrage du médicament constitue une méthode contraceptive acceptable si elle correspond au mode de vie habituel du patient (il convient de tenir compte de la durée de l’essai clinique) ; en revanche, l’abstinence périodique ou occasionnelle, la méthode du rythme et le retrait ne sont pas acceptables. Il est fortement recommandé aux partenaires féminines d’un patient masculin d’utiliser également au moins une méthode contraceptive hautement efficace pendant toute cette période, en recourant aux méthodes recommandées par le protocole. De plus, les patients masculins doivent s’abstenir de procréer, de congeler ou de donner leur sperme à compter de la randomisation/l’inclusion, pendant toute la durée de l’étude et pendant 4 mois après la dernière dose d’IP pour le T-DXd, et pendant 6 mois pour la capécitabine et le bevacizumab. La conservation du sperme doit être envisagée avant l’inclusion dans cette étude.
