H.E.C.T.O.R. - TACTIC

Essai clinique

Type :	Académique
Statut :	Ouvert
Phase :	II
Type de traitement :	Chimiothérapie, Immunothérapie, Thérapie ciblée
Étape de prise en charge :	Stade métastatique : 1ère Ligne
Date d'ouverture :	07/05/2026
Date clôture :	30/11/2028
Promoteur :	Centre Hospitalier Universitaire de Besançon
Progression du cancer:	Loco-régional et à distance

Résumé :

Les cancers des voies biliaires ont une incidence en augmentation et compte tenu d'un taux de mortalité élevé, des avancées thérapeutiques sont nécessaires. L'utilisation de stratégies thérapeutiques basées sur des chimiothérapies a généré des résultats insuffisants. Les taux de réponse ne dépassent pas 25% malgré les études qui ont tenté d'optimiser les combinaisons de chimiothérapie. Par ailleurs, dans cette pathologie, l'immunothérapie constitue une opportunité thérapeutique intéressante pour un nombre limité de patients. Le microenvironnement tumoral lié aux cancers des voies biliaires pourrait expliquer la résistance observée dans cette maladie. En effet, il est maintenant établi que les cholangiocarcinomes sont associés à un microenvironnement enrichi en fibroblastes et en cellules myéloïdes. Le ciblage thérapeutique de ce microenvironnement est donc un enjeu biomédical majeur pour le développement de meilleures thérapeutiques. L'activation de CD40 par le traitement expérimental MP0317 (DARPin agoniste de CD40 dépendant de FAP) pourrait représenter une stratégie intéressante pour reprogrammer le microenvironnement tumoral en favorisant la différenciation des populations myéloïdes et la production de médiateurs cytokiniques promouvant les réponses immunitaires.

Ainsi, dans le présent essai clinique TACTIC, nous proposons de déterminer l'intérêt clinique et l'efficacité immunologique d'un traitement associant MP0317, un agoniste de CD40 dépendant de FAP à une immunothérapie anti-PD-L1 (durvalumab) et à la chimiothérapie par gemcitabine et cisplatine dans les cholangiocarcinomes non résécables. L'objectif principal est d'évaluer le taux de survie sans progression à 12 mois dans le groupe expérimental. L'essai proposé est une phase II randomisée non comparative de preuve de concept qui se déroulera en deux étapes. Le bras de contrôle servira à vérifier la bonne calibration de l'hypothèse nulle faite dans le bras expérimental et à fournir de « vrais » contrôles pour les investigations translationnelles. Un suivi semi-continu de la toxicité est prévu dans le bras expérimental au cours de la première phase de l'étude afin de garantir la tolérance du traitement expérimental et ainsi la sécurité des patients. 75 patients (50 dans le groupe expérimental) seront inclus.

OBJECTIF :

L'objectif principal est d’évaluer dans le bras expérimental l'efficacité d'une stratégie combinant MP0317 et durvalumab plus gemcitabine/cisplatine en terme de taux sans progression à 12 mois selon RECIST v1.1.

L’objectif secondaire principal est d’évaluer la tolérance de Durvalumab, cisplatine/gemcitabine ± MP0317 (bras expérimental) pendant la première étape de l'objectif primaire avec un suivi semi-continu de la toxicité.

Les objectifs secondaires sont d’évaluer dans les 2 bras :

le taux de survie sans progression à 12 mois selon RECIST v1.1 (dans le bras contrôle uniquement)
la survie sans progression selon RECIST v1.1
la survie globale
les taux de contrôle de la maladie et de réponse objective, selon RECIST v1.1
la qualité de vie relative à la santé (HrQoL) des patients
la tolérance globale

Domaines/spécialités :

Cancers digestifs

Voie biliaire

Pathologies :

Tumeurs malignes des voies biliaires, autres et non précisées - Cim10 : C24

Documents Joints :

Résumé du protocole (FR)

Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme

Age minimum : 18 ans

Critères d’inclusion :

Consentement éclairé signé et daté
Carcinome des voies biliaires confirmé par examen histologique : cholangiocarcinome intra- ou extra-hépatique (à noter que les carcinomes de la vésicule biliaire ne sont pas éligibles)
Stade localement avancé, inopérable ou métastatique
Patient n'ayant jamais reçu de traitement anticancéreux systémique auparavant (un traitement adjuvant par capécitabine est autorisé si la fin de la chimiothérapie remonte à au moins 6 mois)
Âge ≥ 18 ans
Maladie mesurable définie selon les critères RECIST v1.1 (Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) Remarque : les lésions précédemment irradiées ne peuvent être considérées comme une maladie mesurable que si la progression de la maladie a été clairement documentée à cet endroit depuis la radiothérapie.
Les patients ayant déjà subi une chimioembolisation, une radioembolisation et/ou une radiothérapie doivent s'être remis de toute toxicité liée au traitement, à un niveau ≤ grade 1 selon les critères terminologiques communs du National Cancer Institute [NCI] pour les événements indésirables, version 5 (CTCAE v5) ; à l'exception de l'alopécie de grade 2
Indice de performance ECOG-PS < 2 (Eastern Cooperative Oncology Group)
Les femmes doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces et présenter un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer, ainsi que pendant le traitement et au moins 7 mois après la fin du traitement par cisplatine, 6 mois après la fin du traitement par gemcitabine, 3 mois après la fin du traitement par durvalumab ; elles doivent également apporter la preuve qu'elles ne sont plus en âge de procréer en remplissant l'un des critères suivants lors de la sélection :
- La ménopause est définie comme un âge supérieur à 50 ans et une aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tout traitement hormonal exogène.
- Les femmes âgées de moins de 50 ans seront considérées comme ménopausées si elles présentent une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si leurs taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante se situent dans la fourchette post-ménopausique définie par l'établissement.
- Les femmes présentant des documents attestant d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas par ligature des trompes.
- Les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une contraception de barrière pendant l'étude et au moins : 4 mois après la fin du traitement par cisplatine et 3 mois après la fin du traitement par gemcitabine. Les patients doivent s'abstenir de donner leur sperme depuis le début de l'administration jusqu'à 4 mois après l'arrêt du traitement à l'étude.
Statut virologique documenté de l'hépatite, confirmé par des tests de dépistage du VHB et du VHC :
- Pour les patients présentant une infection active par le VHB : ADN du VHB < 500 UI/ml (unités internationales) lors du dépistage, mise en place d'un traitement anti-VHB au moins 14 jours avant la randomisation et volonté de poursuivre ce traitement pendant toute la durée de l'étude (conformément aux normes de soins locales ; par exemple, l'entécavir)
- Les patients atteints du VHC, qu'il s'agisse d'une infection guérie (attestée par la présence d'anticorps détectables) ou d'une infection chronique (attestée par la présence d'ARN du VHC détectable), sont éligibles
Patient affilié ou bénéficiaire du système de sécurité sociale français
Capacité à respecter le protocole de l'étude, selon l'appréciation de l'investigateur

Critères d’exclusion :

Patients ayant déjà été exposés à une immunothérapie antitumorale, telle qu’un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 (protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques), ou à toute autre immunothérapie
Diagnostic d’une autre tumeur maligne au cours des 3 années précédant l’inclusion, à l’exception d’un carcinome basocellulaire cutané traité de manière curative et/ou d’un cancer du col de l’utérus ou du sein in situ ayant fait l’objet d’une résection curative
Patient présentant une affection ou une maladie médicale ou psychiatrique qui rendrait sa participation à cette étude inappropriée
Participation actuelle à une étude sur un agent expérimental ou se trouvant dans la période d'exclusion
Patient sous tutelle, curatelle ou sous la protection de la justice
Autre tumeur maligne du foie : carcinome hépatocellulaire et hépatocarcinome cholangiocarcinomateux
Épanchement pleural, épanchement péricardique, ascite ou fistule symptomatique non contrôlés
Douleur tumorale non contrôlée : exposant les patients à un risque d'exposition aux corticoïdes ou à des hospitalisations répétées. Les lésions symptomatiques pouvant bénéficier d'une radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inclusion. Les patients doivent s'être remis des effets de la radiothérapie. Aucune période minimale de récupération n'est requise
Métastases actives connues du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse.
Antécédents d'angiocholitis, d'abcès hépatique ou de pancréatite aiguë au cours des 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude
Insuffisance fonctionnelle d'un organe : insuffisance cardiaque connue due à une coronaropathie instable, insuffisance respiratoire, infection non maîtrisée ou autre affection mettant la vie en danger. Patients nécessitant une oxygénothérapie ou présentant une FEVG < 40 % (fraction d'éjection ventriculaire gauche).
Séropositivité au VIH (virus de l'immunodéficience humaine) (patients présentant des anticorps anti-VIH 1/2) ou antécédents connus de tuberculose active
Tout traitement immunosuppresseur (c'est-à-dire corticostéroïdes > 10 mg d'hydrocortisone ou dose équivalente) dans les 14 jours précédant le début prévu du traitement à l'étude
Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire corticostéroïdes ou médicaments immunosuppresseurs). Le traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline) est autorisé. Maladie auto-immune ou déficience immunitaire active ou antérieure, y compris, mais sans s’y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l’hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :
- Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune et sous traitement hormonal substitutif thyroïdien sont éligibles à l'étude
- Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé et sous traitement insulinique sont éligibles à l'étude
- Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo présentant uniquement des manifestations dermatologiques (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique sont exclus) sont éligibles à l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :
  - L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle,
  - La maladie est bien contrôlée au début de l'étude et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance,
  - Aucune exacerbation aiguë de la maladie sous-jacente nécessitant un traitement par psoralène et rayons ultraviolets A, méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou corticostéroïdes puissants ou par voie orale au cours des 12 derniers mois,
Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de greffe d’organe solide
Antécédents de réactions allergiques graves, anaphylactiques ou d’autres réactions d’hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
Hypersensibilité ou allergie connue aux produits dérivés de cellules d’ovaires de hamster chinois ou à tout composant du durvalumab
Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l’inclusion ou prévision qu’un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire au cours de l’étude Remarque : les patients doivent accepter de ne pas recevoir de vaccin vivant atténué contre la grippe dans les 28 jours précédant la randomisation, pendant le traitement ou dans les 5 mois suivant la dernière dose de durvalumab
Insuffisance hématologique : nombre de lymphocytes à l'inclusion < 700/mm³ ; nombre de neutrophiles < 1 500/mm³ ; nombre de plaquettes < 100 000/mm³ (sans transfusion) ; hémoglobine < 9 g/dl (les patients peuvent recevoir une transfusion pour satisfaire à ce critère).
Insuffisance hépatique : bilirubine > 2 fois la LSN (limite supérieure de la normale), AST/ALT > 3 fois la LSN, rapport du temps de thromboplastine normalisé international > 2
Clairance de la créatinine (CrCl) < 60 ml/min (selon la formule MDRD [Modification of Diet in Renal Disease], la formule de Cockroft ou la formule pour l'insuffisance rénale chronique [IRC])
Albumine sérique < 28 g/L
Intervention chirurgicale dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude
Radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude
Patient dont le poids est < 36 kg.
Femme enceinte ou allaitante
Hypersensibilité connue aux composants du MP0317, par exemple au tampon d'histidine ou au diluant Tween, conformément à la section 7.2 « Contre-indications » de la brochure de l'investigateur du MP0317
Hypersensibilité à la gemcitabine ou au cisplatine, ou à l'un de leurs excipients, conformément aux RCP de ces produits
Conformément à la RCP du cisplatine : troubles auditifs, en cas d'association avec la phénytoïne à visée prophylactique, patients présentant une neuropathie induite par le cisplatine, en cas de pathologie cardiorespiratoire notamment, interdisant une hyperhydratation

Centre d'investigation

En cours

Nom :	Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Ville :	STRASBOURG (67)

RESPONSABLE MÉDICAL

Aucun responsable médical renseigné

CONTACT TECHNIQUE

Aucun contact technique renseigné

Référentiels Oncologik

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