Etude randomisée intégrée de Phase II/III comparant durvalumab et tremelimumab +/- GEMOX en chimiothérapie intra-artérielle hépatique dans les carcinomes hépatocellulaires à charge tumorale élevée

Essai clinique

Type : Académique
Statut : Ouvert
Phase : II
Type de traitement : Chimiothérapie, Immunothérapie, Radiologie interventionnelle
Étape de prise en charge : Stade métastatique : 1ère Ligne
Date d'ouverture : 07/05/2026
Date clôture : 14/09/2029
Promoteur : UNICANCER
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

Etude française multicentrique, randomisée, en ouvert, de phases II/III intégrées évaluant l’efficacité et la sécurité de la combinaison durvalumab/tremelimumab +/- Chimiothérapie Intra-Artérielle Hépatique (CIAH) avec gemcitabine et oxaliplatine, chez des patients avec un carcinome hépatocellulaire à charge tumorale élevée.

La répartition équilibrée des patients sera effectuée par un algorithme de minimisation centralisé, et les randomisations seront stratifiées selon la méthode d’administration de la CIAH (cathéter implantable vs angiographies répétées), le score ALBI (1 vs 2) et le critère de charge tumorale élevée (Vp3 vs Vp4 vs envahissement du foie >50% (quelle que soit la classification PVTT)).

Après la visite initiale, les patients doivent réaliser une série de visites de suivi programmées tous les 2 mois. Ces visites ont pour but d’évaluer l’efficacité des traitements administrés, et comprennent un examen clinique, une batterie de tests biologiques, une imagerie et des évaluations de la qualité de vie. Ces visites auront lieu jusqu’à ce que la progression de la maladie conduise à l’arrêt du traitement à l’étude, ou jusqu’à la fin de l’étude pour les patients qui ne présenteront pas de progression.

La sécurité des traitements sera évaluée pendant toute la phase d’administration des traitements, par des bilans biologiques réguliers et des examens cliniques réalisés avant chaque administration, et jusqu’à 30 jours après la dernière administration des traitements à l’étude.

La fin d’étude est définie par la dernière visite du dernier patient en suivi. Le suivi des patients est prévu pour 18 mois après l’inclusion du dernier patient. Par conséquent, les patients n’ayant pas progressé lors de la fin d’étude sont autorisés à poursuivre le traitement, étant donné qu’il fait partie des soins courants.

Objectif principal :

  • Phase II : Comparer l’efficacité entre les deux bras en termes de Taux de Réponses objectives (ORR) selon RECIST v1.1.
  • Phase III : Comparer l’efficacité entre les deux bras en termes de Survie Globale (OS).

Objectifs secondaires :

  • Evaluer la sécurité de la combinaison immunothérapie / CIAH
  • Comparer l’efficacité entre les deux bras en termes de :
    • Survie sans progression (PFS) selon RECIST 1.1 et mRECIST
    • L’ORR selon RECIST 1.1 (pour la phase III)
    • La survie globale (OS) (pour la phase II)
  • Comparer la qualité de vie (HR-QoL) pendant l’étude

Domaines/spécialités :
  • Cancers digestifs
    • Foie
Pathologies :
  • Tumeur maligne du foie et des voies biliaires intrahépatiques - Cim10 : C22
Documents Joints :
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  • Âge ≥18 ans
  • Patient présentant un carcinome hépatocellulaire (CHC), de stade avancé ou non résécable diagnostiqué soit à l’histologie soit par les critères radiologiques EASL, si aucune biopsie n’a pu être réalisée en toute sécurité
  • Charge tumorale élevée, définie par l’un de ces trois critères : (i) PVTT Vp4, (ii) PVTT Vp3 avec envahissement tumoral bilobaire et/ou (iii) envahissement du foie >50% (selon l’évaluation de l’investigateur). L’extension extra-hépatique est autorisée
  • Classification Child-Pugh A, de stade B ou C selon la classification Barcelona Clinic Liver Cancer classification (BCLC) de l’hépatocarcinome
  • Score de performance ECOG 0 ou 1
  • Espérance de vie d’au moins 12 semaines
  • Poids corporel >30 kg
  • Au moins une lésion cible mesurable à l’inclusion, non préalablement irradiée. L’évaluation tumorale par scanner ou IRM doit être réalisée dans les 28 jours avant randomisation
  • Fonction adéquate des organes et de la moelle, traduite par les valeurs de laboratoire suivantes :
    • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
    • Plaquettes ≥100 × 109/L,/L
    • Neutrophiles ≥1.0 × 109 /L
    • Clairance de la créatinine > 40 mL/min (méthodes Cockcroft ou MDRD)
    • ASAT /ALAT ≤5x limite normale supérieure (LNS)
    • Bilirubine sérique ≤1.5 x (LNS)
    • International normalised ratio (INR) < 2.3
  • Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception hautement efficace pendant toute la durée de l’étude, et jusqu’à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou de durvalumab et de trémélimumab en association, pendant au moins 15 mois après la fin du traitement par oxaliplatine, pendant au moins 6 mois après la fin du traitement par gemcitabine, et présenter un test de grossesse négatif urinaire ou sérique dans les 7 jours avant la première administration de traitement. En cas de test urinaire, il doit posséder une sensibilité très élevée
  • Les hommes non stériles doivent accepter d’utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à ≥90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou de durvalumab et de tremelimumab en association, pendant au moins 12 mois après la fin du traitement à l'oxaliplatine, pendant au moins 3 mois après la fin du traitement à la gemcitabine. Un homme est défini comme stérile lorsqu’une azoospermie a été constatée lors d’un examen de sperme et considérée comme preuve définitive d’infertilité. Les hommes ayant un faible nombre de spermatozoïdes (connue sous les termes « sous fertilité » ou fertilité relative) ne doivent pas être considérés comme stériles dans le cadre de cette étude
  • Les hommes et femmes participant à cette étude doivent accepter de ne pas faire de don de sperme ou d’ovocyte pendant la durée du traitement et jusqu’à 180 jours après l’arrêt du traitement
  • Le patient doit avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure, analyse ou prélèvement spécifique à l'essai. Lorsque le patient est physiquement incapable de donner son consentement écrit, une personne de confiance de son choix, indépendante de l'investigateur ou du promoteur, peut confirmer par écrit le consentement du patient
  • Le patient est désireux et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'essai, y compris en ce qui concerne le traitement et les visites prévues, ainsi que les examens, y compris le suivi
  • Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale
Critères d’exclusion :
  • Traitement systémique antérieur (qu’il s’agisse d’immunothérapie, d’anti angiogéniques, de chimiothérapie ou d’une combinaison de ces traitements)
  • Traitement antérieur par Chimiothérapie Intra-Artérielle Hépatique
  • CHC fibrolamellaire, sarcomatoïde ou mélange de CHC et de cholangiocarcinome
  • Antécédent d’encéphalopathie hépatique au cours des 6 derniers mois ou nécessitant un traitement curatif ou préventif (par ex, utilisation de lactulose ou de rifaximin pour l’encéphalopathie hépatique)
  • Saignement gastrointestinal actif ou lors des 6 derniers mois (par ex, varices œsophagiennes ou saignement d’ulcère). Note : pour les participants ayant un antécédent de saignement de plus de 6 mois, ou jugés à haut risque de varices œsophagiennes par l’investigateur (thrombose du tronc porte principal inclus), il sera nécessaire de réaliser une endoscopie dans les 3 mois précédant l’inclusion et une thérapie endoscopique adéquate selon les standards institutionnels
  • Toute toxicité résiduelle de grade ≥2 selon le NCI CTCAE d’un traitement anticancéreux antérieur, à l’exception de l’alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoires dont les seuils sont définis dans les critères d’inclusion
    • Les patients avec une neuropathie de Grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec l’investigateur.
    • Les patients avec une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement envisager qu’elle soit augmentée par le durvalumab ou le tremelimumab pourront être inclus après validation d’un investigateur.
  • Tout autre traitement anti-cancéreux, y compris les chimiothérapies, les thérapies biologiques ou hormonales. Un traitement hormonal non lié au cancer (par ex, thérapie hormonale de substitution) est acceptable.
  • Antécédents de maladie auto-immune active (y compris les maladies inflammatoires de l’intestin [par ex, colites ou maladie de Crohn], diverticulites [à l’exception de la diverticulose], lupus érythémateux systémique, syndrome de Sarcoïdose, ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, arthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les cas ci-dessous sont des exceptions :
    • Patients avec vitiligo ou alopécie
    • Patients avec hypothyroïdisme (par ex, suivant un syndrome d’Hashimoto) stables sous hormone de substitution
    • Toute maladie cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
    • Les patients dont la maladie n’a pas été active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, après validation d’un investigateur formé à l’étude
    • Patients avec maladie cœliaque contrôlée par un régime alimentaire seul
  • Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumonie non infectieuse ou de maladies non contrôlées, y compris la fibrose pulmonaire, les maladies pulmonaires aiguës. 10. Antécédent de carcinomatose leptoméningée
  • Hépatite infectieuse active, positivité aux anticorps de l’hépatite C (HCV), de l’antigène de surface de l’hépatique B (HBsAg) ou de l’anticorps HBV (anti-HBc), à l’inclusion. Les participants avec une infection HBV ancienne ou guérie (définie par la présence d’anti-HBc et l’absence de HBsAg) sont éligibles. Les participants positifs aux anticorps HCV sont éligibles seulement si leur PCR pour l’ARN HCV est négative
  • Résultat positif connu au test du Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) (Anticorps VIH 1/2 positifs) ou tuberculose active (évaluation clinique incluant les antécédents, l’examen physique et les résultats radiologiques, ou dépistage de la tuberculose selon les pratiques locales)
  • Maladie intercurrente non contrôlée, incluant les infections en cours ou actives, l’insuffisance cardiaque congestive symptomatique, l’hypertension non contrôlée, l’angine de poitrine non stable, l’arythmie cardiaque, la maladie pulmonaire interstitielle, les conséquences gastrointestinales chroniques graves de la diarrhée
  • Intervalle de QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms, calculé à partir de 3 ECGs (réalisés à 5 minutes d’écart chacun)
  • Prise de traitement immunosuppresseur en cours ou dans les 14 jours avant la première administration de durvalumab et de tremelimumab. Exceptions à cette contre-indication :
    • Stéroïdes topiques inhalés par voie nasale, ou injection locale de stéroïdes (par ex, injection intra-articulaire)
    • Corticostéroïdes systémiques à dose physiologique, n’excédant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent
    • Stéroïdes en prémédication pour les réactions d’hypersensibilité (par ex, prémédication avant un CT scan)
  • Vaccin vivant reçu dans les 30 jours avant la première dose du traitement à l’étude
  • Antécédent de transplantation allogénique, ou patient éligible à la transplantation, le patient ne doit pas être éligible à une greffe de foie
  • Procédure chirurgicale majeure (selon le jugement de l’investigateur) dans les 28 jours avant la première administration de traitement à l’étude. Note : les chirurgies locales de lésions isolées, à visée palliative, sont acceptables
  • Présence d’un cancer antérieur actif au cours des 5 années précédant l’inclusion à l’exception des cancers curables localement considérés comme guéris ou réséqués avec succès, tels que les cancers basocellulaires ou épidermoïdes de la peau, le cancer superficiel de la vessie, les cancers gastriques, le carcinome in situ de la prostate, du col de l’utérus, ou les carcinomes mammaires. Tout traitement oncologique concomitant est interdit pendant la phase de traitement.
    • radiothérapie dans les 28 jours avant la première dose du traitement à l’étude
  • Allergie ou hypersensibilité connue à l’un des traitements à l’étude, ou à l’un des excipients de ces traitements
  • Les femmes enceintes ou allaitantes, ainsi que les hommes ou femmes en âge de procréer et refusant d’employer un contraceptif efficace du screening jusqu’à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie, ou jusqu’à 180 jours après la dernière administration de la combinaison durvalumab et tremelimumab
  • Participation à une autre étude clinique thérapeutique dans les 30 jours avant l’inclusion
  • Traitement antérieur ou randomisation antérieure dans une étude clinique incluant le durvalumab et/ou le tremelimumab, quel qu’ait été le bras de traitement assigné
  • Participation concomitante à une autre étude clinique, sauf les études observationnelles (non-interventionnelles) et sauf pendant la période de suivi des études interventionnelles
  • Patients privés de libertés ou sous tutelle ou curatelle
  • Patients incapables de respecter le protocole pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques, ou maladie psychiatrique/condition sociale qui limiterait la compliance aux exigences de l’étude, augmenterait le risque d’occurrence des AE ou compromettrait la capacité du patient à émettre un consentement éclairé par écrit
  • Troubles ioniques tels que :
    • Potassium < 3,5 mEq/L (< 3,5 mmol/L)
    • Magnesium < 1,8 mg/dL (< 0,70 mmol/L)
    • Concentration de calcémie totale < 8.8 mg/dL (< 2.20 mmol/L)

Centre d'investigation

En cours
Nom : Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Ville : STRASBOURG (67)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné

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