ALTER

Les patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique triple négatif (mTNBC) ont de mauvais résultats en termes de survie.

Parmi les cancers du sein de type mTNBC, environ 40 % des tumeurs présentent une faible expression de HER2 (HER2-low ; défini comme IHC 2+/ISH- ou IHC 1+). Deux conjugués anticorps médicament (ADC) ont été approuvés pour le traitement du cancer du métastatique triple négatif HER2 faible : le sacituzumab govitecan (SG) et le trastuzumab deruxtecan (T-DXd), qui ciblent respectivement TROP2 et HER2 à la surface des cellules tumorales. Chacun de ces ADC, utilisé en monothérapie, a surpassé la chimiothérapie conventionnelle selon les essais ASCENT et DESTINYBreast04 et est ainsi devenu la nouvelle norme de soins de deuxième ou troisième ligne pour le mTNBC HER2 faible. Cependant, comme pour d'autres types de traitements, la résistance est inévitable, principalement en raison de l'hétérogénéité intra-tumorale. Dans le cas des conjugués anticorps-médicament (ADC), les mécanismes de résistance impliquent des modifications de l’expression de l’antigène tumoral, de l’internalisation et du traitement intracellulaire de l’ADC, ainsi que de l’efflux de la charge cytotoxique de l’ADC. Par conséquent, le sacituzumab govitecan (SG) et le trastuzumab deruxtecan (T-DXd) sont utilisés de manière séquentielle après progression, même si l’ordre optimal d’administration a jusqu’à présent été peu étudié et reste à déterminer.

L'essai ASCENT a été conçu pour comparer l'efficacité de la SG avec la chimiothérapie chez les patients atteints de mTNBC et a fait état d'une survie sans progression et d'une survie globale significativement plus élevées par rapport à la chimiothérapie choisie par le médecin. D'autre part, l'étude DESTINY-Breast-04 a comparé l'efficacité de T-DXd à celle de la chimiothérapie, mais n'a inclus que 63 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 faible. Bien qu'une survie sans progression et une survie globale significativement plus longues aient été observées par rapport à la chimiothérapie choisie par le médecin, l'analyse de l'efficacité de T-DXd dans cette souspopulation n'était pas un critère d'évaluation préspécifié de l'essai. Même si, collectivement, ces résultats ont contribué à un changement de paradigme dans le traitement du cancer du sein métastatique, la supériorité par rapport à la chimiothérapie ne peut être formellement revendiquée que pour le SG chez les patients atteints de cancer du sein métastatique et pour le T-DXd chez les patients atteints de cancer du sein métastatique à faible taux d'HER2.

Nous émettons l'hypothèse qu'un régime alternant d'emblée SG et T-DXd aurait un effet antitumoral plus important que leur prescription à la progression, tout en limitant l'émergence d'une résistance aux médicaments. L'essai ALTER vise donc à comparer l'efficacité et la sécurité d'un traitement d'emblée alternant SG et T-DXd et SG seul chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique à faible taux d'HER2.

Objectif principal : Démontrer la supériorité, en termes de survie globale, des combinaisons sacituzumabgovitecan  (SG) et trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) dans un schéma d'alternance en première ligne de conjugués anticorps-médicaments dans le cas d'un cancer du sein métastatique HER2 faible, par rapport au SG seul.