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Cohorte pédiatrique (Cohorte 1)

• Les patients doivent être sans alternatives thérapeutiques standard établies au moment de l’inclusion, souffrant des conditions suivantes :
  • tumeur solide réfractaire ou récidivante, prouvée histologiquement,
  • toute tumeur avec charge mutationnelle élevée (>10 mutations somatiques/Mo) ou un statut MSI élevé,
  • tumeur, quelle que soit l’histologie, avec expression prouvée de PD-L1 (≥1%) ou présence d’une structure lymphoïde tertiaire mature (TLS).
• Âge ≥ 5 ans et < 18 ans au moment de l’inclusion ; les patients de 18 ans et plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent une malignité pédiatrique récurrente/réfractaire.
• Performance status : score de performance Karnofsky (pour les patients >16 ans) ou Lansky Play Score (pour les patients ≤16 ans) ≥ 70 %. Les patients incapables de marcher en raison d’une paralysie ou d’un handicap neurologique stable mais se déplaçant en fauteuil roulant seront considérés comme ambulatoires pour l’évaluation du score.
• Capacité à avaler les comprimés.
• Maladie évaluable ou mesurable selon les critères standards d’imagerie pour le type de tumeur du patient (RECIST v1.1, etc.).
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction d’organes adéquate :
  • ANC ≥ 1000/μL (non soutenu),
  • Plaquettes ≥ 100 000/μL (non soutenu),
  • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (transfusion autorisée).
  • Fraction de raccourcissement (SF) >29 % (>35 % chez les enfants < 3 ans),
  • FEVG ≥ 50 % à l’inclusion (échocardiographie obligatoire si thérapie cardiotoxique antérieure),
  • Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 ms, correction de Fridericia QTcF) ou d’arythmie ventriculaire ou atriale cliniquement significative.
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN selon l’âge,
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN,
  • ALT/SGPT ≤ 2,5 × LSN ; AST/SGOT ≤ 2,5 × LSN (si atteinte hépatique tumorale : AST et ALT ≤ 5 × LSN).
• Capacité à respecter le suivi programmé et la gestion de la toxicité.
• Femmes en âge de procréer : test de grossesse négatif ≤ 72 h avant le début du traitement. Elles doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant l’étude et 6 mois après la dernière administration. Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des préservatifs pendant l’étude et 6 mois après la dernière administration.
• Consentement éclairé écrit des parents/représentants légaux + assentiment du patient selon l’âge, avant toute procédure spécifique à l’étude.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou en bénéficiant selon les exigences locales.

Pour les patients adultes : 

• Phase de pré-sélection :
  • Adultes (≥18 ans) présentant une tumeur solide réfractaire ou récidivante (ex : rhabdomyosarcome, sarcome d’Ewing, ostéosarcome, etc.) et/ou une tumeur avec taux de mutations élevé (>10 mutations/Mb) et/ou un syndrome déficitaire en réparation des mésappariements (MMR-d).
  • Score ECOG 0 ou 1. Les patients en fauteuil roulant pour cause neurologique stable sont considérés comme ambulatoires.
  • Maladie évaluable ou mesurable selon RECIST v1.1.
  • Consentement éclairé écrit avant toute procédure.
• Phase de sélection (Cohorte 2) :
  • Adultes sans alternatives thérapeutiques standard au moment de l’inclusion, souffrant d’une tumeur solide avancée réfractaire ou récidivante caractérisée par la présence de TLS matures.
  • Âge ≥18 ans.
  • Score ECOG 0 ou 1 (mêmes conditions qu’au-dessus pour les patients en fauteuil roulant).
  • Maladie évaluable ou mesurable selon RECIST v1.1.
  • Espérance de vie ≥ 3 mois.
  • Fonction d’organes adéquate :
    • ANC ≥ 1000/μL (non soutenu),
    • Plaquettes ≥ 100 000/μL (non soutenu),
    • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (transfusion autorisée).
    • SF > 29 %, FEVG ≥ 50 %, QTcF ≤ 450 ms,
    • Pas d’arythmie cliniquement significative.
    • Créatinine ≤ 1,5 × LSN, 
    • Bilirubine ≤ 1,5 × LSN,
    • ALT/SGPT ≤ 2,5 × LSN ; AST ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN si atteinte hépatique tumorale).
  • Capacité à respecter le suivi et la gestion toxicité.
  • Femmes en âge de procréer : test de grossesse négatif ≤ 72 h avant initiation + contraception hautement efficace pendant l’étude et 6 mois après.
  • Les hommes doivent utiliser des préservatifs pendant l’étude et 6 mois après.
  • Consentement éclairé écrit avant toute procédure.
  • Patient affilié à la sécurité sociale ou équivalent.