REZILIENT2

• Consentement éclairé écrit.
• ≥ 18 ans (ou répond à la définition réglementaire du pays pour l’âge légal adulte, selon la valeur la plus élevée).
• Cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique, confirmé histologiquement, répondant à tous les critères suivants :
• Cohorte A
  • Statut EGFR ex20ins documenté, déterminé par un test local réalisé dans un laboratoire certifié CLIA (États-Unis) ou un laboratoire certifié localement (hors États-Unis).
  • Progression sous ou après un traitement systémique avec un agent ciblant ex20ins, seul ou en combinaison avec une chimiothérapie standard à base de platine pour la maladie avancée. Les participants ayant arrêté un traitement précédent en raison d’une toxicité inacceptable sont éligibles.
  • Les patients présentant une progression de la maladie sous traitement systémique par un agent ciblant l'ex20ins, seul ou en association avec une chimiothérapie standard à base de platine, pour le traitement d'une maladie avancée, sont éligibles. Les patients ayant interrompu un traitement antérieur en raison d'une toxicité inacceptable sont également éligibles.
    • Les traitements antérieurs autorisés ciblant ex20ins comprennent : l'amivantamab, le sunvozertinib (DZD9008) et le BLU451. D'autres traitements antérieurs ciblant ex20ins peuvent être discutés avec le promoteur pour l'évaluation de l'admissibilité
  • Les participants avec métastases cérébrales doivent être neurologiquement stables. Ils doivent avoir reçu un traitement dirigé contre le système nerveux central (SNC) et ne présenter aucune progression pendant au moins 4 semaines après ce traitement, confirmée par examen clinique et imagerie cérébrale (IRM ou scanner) pendant la période de sélection.  Ils doivent aussi recevoir une dose stable ou décroissante de corticoïdes et/ou anti-convulsivants pendant au moins 2 semaines avant la première dose du traitement à l’étude. Les participants ayant des antécédents de crises non contrôlées ou de LMD (maladie leptomeningée) ne sont pas éligibles.
• Cohorte B
  • Statut EGFR ex20ins documenté (même exigences que la cohorte A).
  • Participants n’ayant pas reçu de traitement antérieur pour une maladie avancée ou métastatique et qui ne sont pas de bons candidats pour une chimiothérapie de 1re ligne par doublet à base de platine selon l’investigateur, ou qui ont refusé cette chimiothérapie après discussion.
  • Un traitement adjuvant/néoadjuvant doit avoir été terminé > 6 mois avant la première dose.
  • Métastases cérébrales : mêmes critères de stabilité que la cohorte A (4 semaines après traitement, dose stable de corticoïdes/anti-convulsivants ≥ 2 semaines, pas de crises non contrôlées ni de LMD).
• Cohorte C
  • Statut ex20ins ou autre mutation EGFR rare (single ou compound) non-ex20ins documenté.
  • Présence de métastases cérébrales caractérisées par au moins un des éléments suivants :
    • Métastases cérébrales nouvellement diagnostiquées et/ou progressives, mesurables selon les critères RANO-BM, et non traitées par un traitement dirigé contre le SNC ET/OU LMD mesurable ou non mesurable selon RANO-BM, confirmée par cytologie positive du LCR, ou détermination clinique/radiologique sans ambiguïté.
  • Le participant ne doit pas nécessiter d’autre traitement urgent dirigé contre le SNC ni être susceptible d’en nécessiter pendant le premier cycle, selon l’investigateur.
• Cohorte D
  • Autres mutations rares, simples ou composées, de l'EGFR (hors ex20ins) (à l'exclusion de C797S), documentées et déterminées par des tests locaux réalisés dans un laboratoire certifié CLIA (États-Unis) ou un laboratoire certifié localement (hors États-Unis). Une liste des mutations admissibles sera fournie dans un document séparé.
  • Les participants présentant des métastases cérébrales doivent être neurologiquement stables. Ils doivent avoir reçu un traitement ciblant le système nerveux central et ne présenter aucun signe de progression pendant au moins 4 semaines après ce traitement, comme l'attestent l'examen clinique et l'imagerie cérébrale (IRM ou scanner) réalisés pendant la période de sélection. De plus, ils doivent recevoir une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes et/ou d'antiépileptiques pendant au moins 2 semaines avant la première administration du traitement à l'étude. Les participants ayant des antécédents de crises d'épilepsie non contrôlées ou de LMD ne sont pas admissibles.
  • Les participants qui n'ont pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique.
  • Tout traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur pour une maladie de stade précoce doit avoir été terminé plus de 6 mois avant la première administration du traitement à l'étude. Les participants ne doivent pas avoir reçu de traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur par un inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR (ITK-EGFR).
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST 1.1).
• Des échantillons de tissu tumoral archivé sont disponibles pour analyse, en quantité minimale suffisante pour évaluer le statut EGFRmt et, si possible, d'autres biomarqueurs (voir le manuel de laboratoire pour plus de détails). Les participants ne disposant pas d'une quantité suffisante de tissu peuvent être éligibles après discussion avec le promoteur.
• État de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG PS) 0 ou 17.
• Fonctionnement adéquat des organes, tel que défini par les valeurs des analyses hématologiques, rénales et hépatiques.
• Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique négatif avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude. Les participantes ne sont pas considérées comme étant en âge de procréer si elles sont ménopausées (absence de règles depuis 12 mois sans autre cause médicale) ou stérilisées de façon permanente (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale).
• Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude, avant la première dose du médicament expérimental et pendant un mois après la dernière dose du traitement expérimental.

Sous-étude DDI

• Le participant présente un CBNPC localement avancé ou métastatique confirmé par examen histopathologique :
  • Statut EGFRmt documenté déterminé par des tests locaux effectués dans un laboratoire certifié CLIA (États-Unis) ou un laboratoire certifié localement (hors des États-Unis), défini comme l'un des EGFRmt suivants :
    • ex20ins EGFRmt OU
    • autres EGFRmt non courants, non ex20ins (par exemple, G719X, L861Q ou S768I) OU
    • mutations courantes de l'EGFR (par exemple, ex19del ou L858R)
• Le participant a présenté une progression de la maladie pendant ou après avoir reçu un traitement systémique standard antérieur pour son cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique, sauf si :
  • Participant pour lequel aucun traitement approuvé ayant démontré un bénéfice clinique n'est indiqué ou disponible,
  • Le participant est intolérant aux options de traitement standard de première ligne (1L) disponibles, OU
  • Le participant a refusé les options de traitement standard de première ligne (après avoir été dûment informé des options de traitement, des risques et des avantages).
• Les participants présentant des métastases cérébrales sont admissibles s'ils remplissent tous les critères ci-dessous :
  • Ont reçu un traitement ciblant le SNC et ne présentent aucun signe de progression pendant au moins 4 semaines après le traitement ciblant le SNC, comme l'a confirmé l'imagerie cérébrale (IRM ou tomodensitométrie) pendant la période de sélection.
  • Suivre un traitement à dose stable ou décroissante de corticostéroïdes et/ou d'anticonvulsivants pendant au moins 2 semaines avant la première administration du traitement à l'étude,
  • Leur état neurologique est stable et ils n'ont aucun antécédent de crises d'épilepsie incontrôlées.
• ECOG 0 ou 1.