Radionécrose cérébrale cortico-dépendante ou cortico-résistante après radiothérapie pour des métastases cérébrales : étude multicentrique randomisée, contrôlée, en double aveugle de phase III, comparant le bévacizumab au placebo.

Essai clinique

Type : Académique
Statut : Ouvert
Phase : III
Type de traitement : Thérapie ciblée
Étape de prise en charge : Stade métastatique : 1ère Ligne, Stade métastatique : 2ème Ligne, Stade métastatique : 3ème Ligne et +
Date d'ouverture : 13/11/2025
Date clôture : 31/08/2028
Promoteur : Institut Cancerologie de l'Ouest
Progression du cancer: À distance
Résumé :

Les métastases cérébrales touchent une proportion importante de patients atteints de cancer, entre 10 % et 50 %, entraînant des symptômes invalidants et une diminution de la qualité de vie, impactant ainsi la survie globale.
Les options thérapeutiques incluent généralement la chirurgie, la radiochirurgie stéréotaxique (RCS) et la radiothérapie cérébrale totale (RTCT).

La RCS est devenue le traitement focal privilégié en raison de son efficacité : elle délivre des doses ablatives permettant d’améliorer significativement la survie globale, en particulier pour les métastases uniques ou en postopératoire. Elle est aussi moins invasive que la chirurgie et permet de traiter des sites inopérables ou plusieurs lésions.

À l’inverse, la RTCT est désormais réservée à certains cas présentant de multiples métastases cérébrales non éligibles à la RCS, en raison de sa toxicité neurocognitive et malgré son bon contrôle local à un an.

Malgré ses avantages, la RCS peut entraîner des effets secondaires tardifs, dont la radionécrose cérébrale (RN) est la plus fréquente, survenant chez environ 10 % des patients traités.
La physiopathologie exacte de la RN reste incertaine, mais elle serait liée à :

  • des lésions vasculaires,
  • des mécanismes immunitaires,
  • des effets directs sur le tissu neuronal.

Elle se manifeste par des anomalies radiologiques ou des symptômes cliniques nécessitant un traitement.

Les corticostéroïdes constituent le traitement de référence, mais leurs effets secondaires et les cas de cortico-résistance ou cortico-dépendance posent problème.
Le bévacizumab, un anti-VEGF, a montré des résultats prometteurs dans de petites études, sans validation dans de larges essais.

Ainsi, un essai randomisé de phase III vise à évaluer l’efficacité de l’ajout du bévacizumab au traitement standard par corticostéroïdes chez des patients atteints de RN symptomatique.
L’objectif est de déterminer si cette combinaison apporte une amélioration symptomatique supérieure à celle des corticostéroïdes seuls.

La RN sera diagnostiquée à l’aide d’une imagerie multimodale, et l’objectif principal est d’évaluer l’efficacité du bévacizumab sur :

  • la réduction de l’utilisation des corticostéroïdes,
  • l’amélioration des symptômes neurologiques à 3 mois.

Les objectifs secondaires incluent les toxicités, la qualité de vie, les modifications radiologiques et la durée de la réponse.
De plus, une étude ancillaire évaluera les corrélations entre les caractéristiques initiales en imagerie et la réponse au traitement, ainsi que les variations de paramètres biologiques sous bévacizumab.

Domaines/spécialités :
  • Cancers du système nerveux central
    • Métastase cérébrale
Pathologies :
  • Tumeur maligne secondaire de sièges autres et non précisés - Cim10 : C79

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  • Patient présentant un diagnostic de radionécrose (RN), basé sur l’apparition clinique de symptômes et sur des signes radiologiques de RN après radiothérapie, avec ou sans confirmation anatomopathologique.
  • Preuves IRM pour soutenir le diagnostic de RN (augmentation transitoire du volume de la lésion irradiée — hypersignal FLAIR et/ou portion rehaussée — sans augmentation du  VSCr (volume sanguin cérébral relatif) COMBINÉE avec une imagerie de médecine nucléaire :
    • TEP au 18FDG biphasique couplée à un scanner/IRM selon Horky ou 18F-FDOPA avec un stade 0–1 selon Lizarraga.
  • Symptômes persistants ou aggravation malgré l’administration de corticostéroïdes : au moins 1 mg/kg/j de prednisolone ou équivalent :
    • Corticorésistant : symptômes neurologiques malgré ≥ 2 semaines de prednisolone à 1 mg/kg/j ou équivalent.
    • Corticodépendant : aggravation des signes/symptômes neurologiques après amélioration initiale lors du sevrage, lorsque la dose < 0,5 mg/kg/j.
  • Le patient doit avoir reçu sa dernière irradiation crânienne (photons ou protons) pour métastases cérébrales ≥ 3 mois auparavant, avec une ou plusieurs séquences d’irradiation.
  • Âge ≥ 18 ans.
  • Score de performance ECOG ≤ 3
  • Espérance de vie ≥ 3 mois, évaluée par un score DS-GPA ≥ 0,5
  • Patient n’ayant jamais reçu de bevacizumab pour la radionécrose.
  • Fonction de la moelle osseuse
    • ANC ≥ 1 500/mm³, plaquettes ≥ 100 000/mm³, hémoglobine ≥ 10 g/dL (transfusion autorisée ou autre intervention pour atteindre ce niveau)
  • Coagulation
    • Rapport international normalisé ou temps de prothrombine < 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) 
  • Fonction rénale
    • Absence de protéinurie : bandelette urinaire ≤ 2+
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 × ULN OU clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (mesurée ou calculée avec la formule CKD-EPI)
  • Fonction hépatique
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN
    • Alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase  ≤ 3 × LSN
  • Femmes en âge de procréer
  • Doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement et pendant 6 mois après son arrêt.
  • Consentement éclairé signé.
  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale
Critères d’exclusion :
  • Preuve de saignement actif ou d’un état pathologique à haut risque de saignement : hémorragie SNC, diathèse hémorragique ou coagulopathie, hémoptysie (> 2,5 mL de sang rouge vif par épisode), antécédent d’obstruction intestinale, fistule abdominale, ou perforation du tractus gastro-intestinal ou abcès intra-abdominal survenu moins de 28 jours avant l’entrée dans l’étude.
  • Embolie veineuse profonde de grade 4 ou thrombus artériel périphérique.
  • Preuve d’hypertension intracrânienne très élevée suggérant un risque d’engagement cérébral et nécessitant une chirurgie d’urgence.
  • Intervention chirurgicale majeure ou traumatisme significatif moins de 28 jours avant l’entrée dans l’étude ; chirurgie mineure < 3 jours avant l’initiation du traitement.
  • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative : hypertension artérielle non contrôlée (PA systolique ≥ 160 mmHg ou diastolique ≥ 100 mmHg malgré traitement max), événement vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, arythmies cardiaques, angine instable ou insuffisance cardiaque dans les 6 derniers mois.
  • Patients programmés pour recevoir une radiothérapie tête et cou, thoracique ou abdominale pendant le traitement de l’étude.
  • Antécédent de bevacizumab ≤ 3 mois avant la randomisation.
  • Métastases cérébrales en progression.
  • Antécédent de réactions anaphylactiques sévères au bevacizumab.
  • Hypersensibilité connue à la substance active ou à ses excipients.
  • Femme enceinte ou allaitante.
  • Trouble mental ou situation sociale/familiale/géographique compromettant le consentement éclairé ou le suivi.
  • Personne privée de liberté ou placée sous tutelle/curatelle.
  • Nouvelle métastase cérébrale détectée lors de l’imagerie de sélection.
  • Antécédent de syndrome de PRES (posterior reversible encephalopathy syndrome) traité par bevacizumab.
  • Hypersensibilité à des produits dérivés de CHO (Chinese Hamster Ovary) ou autres anticorps recombinants/humanisés.

Centre d'investigation

En cours
Nom : ICANS
Ville : Strasbourg
RESPONSABLE MÉDICAL
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CONTACT TECHNIQUE
Nom : Unité recherche clinique
Prénom : ICANS
Téléphone : Non disponible
Email : recherche-clinique@icans.eu

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