Il s’agit d’une étude de phase II, multicentrique, en ouvert, évaluant le glofitamab en association avec le vénétoclax plus le zanubrutinib ou avec le vénétoclax seul, chez des patients atteints de lymphome du manteau à haut risque, non traités ou en rechute/réfractaires.

Essai clinique

Type : Institutionnel
Statut : Ouvert
Phase : II
Type de traitement : Thérapie ciblée
Étape de prise en charge : Récidive locale ou biologique
Date d'ouverture : 18/09/2025
Date clôture : 01/05/2028
Promoteur : The Lymphoma Academic Research Organisation
Progression du cancer: Pas de progression
Résumé :

Cette étude de phase II, en ouvert, multicentrique et organisée en trois cohortes, vise à évaluer les associations zanubrutinib/vénétoclax/glofitamab ou vénétoclax/glofitamab chez des patients à haut risque atteints de lymphome du manteau (LM), en première ligne ou en rechute/réfractaire (R/R).

  • Cohorte A : patients présentant une maladie réfractaire primaire ou une progression dans les 24 mois suivant le début du traitement de première ligne (POD24).

  • Cohorte B : patients atteints de LM R/R, réfractaires ou progressant sous inhibiteur de la BTK administré antérieurement (>24 mois si en première ligne).

  • Cohorte C : patients nouvellement diagnostiqués et non traités avec un LM présentant des caractéristiques de très haut risque.

Domaines/spécialités :
  • Cancers hématologiques
    • Lymphome du manteau
Pathologies :
  • Lymphome non folliculaire - Cim10 : C83
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Age maximum : 79 ans
Critères d’inclusion :

Critères d’inclusion – Cohorte A

  • Sujet réfractaire primaire ou en progression dans les 24 mois suivant le début du premier traitement de ligne (POD24 défini comme le temps entre le J1C1 de la première ligne et la signature du consentement).

  • Ce traitement doit avoir inclus un anti-CD20 associé à une chimiothérapie.

  • Sujet déjà exposé à un inhibiteur de la BTK en première ligne est éligible.

  • Sujet en échec d’un traitement CAR-T en première ligne est éligible.

  • Non éligible : sujet réfractaire (progression) à la combinaison BTKi + Vénétoclax.

Critères d’inclusion – Cohorte B

  • Sujet avec LCM (lymphome du manteau) rechuté/réfractaire (R/R) et réfractaire ou progressif après un traitement par inhibiteur de la BTK (quelle que soit la ligne).

  • En cas de première progression : le délai entre diagnostic (J1C1 première ligne) et inclusion (date de signature du consentement) doit être > 24 mois.

  • Sujet déjà exposé à un traitement ciblant Bcl-2 et/ou rechutant après CAR-T est éligible, sauf s’il a présenté une progression sous BTKi + Vénétoclax.

Critères d’inclusion – Cohorte C

  • Sujet non préalablement traité pour un LCM.

  • Sujet à haut risque de rechute présentant au moins deux facteurs de risque parmi :

    • mutation TP53, del17p ou expression p53 > 50% (IHC)

    • variante blastoïde

    • caryotype complexe

    • réarrangement c-myc (FISH)

    • Ki67 ≥ 30%

    • score MIPI élevé (ou MIPI simplifié)

    • score combiné MIPI élevé + Ki67 ≥ 30% (critère suffisant à lui seul).

Critères communs aux cohortes A, B et C

  • Âge ≥ 18 ans et < 80 ans.

  • Consentement éclairé signé et daté.

  • Diagnostic histologique confirmé de lymphome du manteau (classification OMS), avec expression CD5, CD20 et cycline D1 ou translocation t(11;14). Tissu disponible pour revue centrale.

  • Maladie mesurable : ≥1 adénopathie ou lésion tumorale ≥ 1,5 cm (ou lésion extranodale ≥ 1 cm).

  • Stade II à IV (Ann Arbor).

  • Statut de performance ECOG 0–2.

  • Espérance de vie > 3 mois.

  • Fonction rénale : clairance de la créatinine > 30 mL/min (Cockcroft-Gault ou MDRD).

  • Fonction hépatique adéquate :

    • ASAT/ALAT ≤ 2,5 × LSN

    • Bilirubine < 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN si syndrome de Gilbert ou origine non hépatique).

  • Fonction médullaire :

    • ANC ≥ 1000/mm³ (≥ 500/mm³ si envahissement médullaire)

    • Plaquettes ≥ 75 000/mm³ (≥ 50 000/mm³ si envahissement médullaire).

  • Femmes en âge de procréer : tests de grossesse négatifs et contraception hautement efficace (cf. durées selon traitement).

  • Hommes : contraception efficace et abstinence selon les durées fixées pour chaque médicament (Obinutuzumab, Glofitamab, Vénétoclax, Zanubrutinib, Tocilizumab).

  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale.

  • Patient comprenant et parlant une langue officielle du pays (sauf si traduction autorisée par règlement local).

  • Vaccination anti-SARS-CoV-2 conforme aux recommandations nationales.

  • Volonté et capacité d’accepter l’hospitalisation obligatoire pour les 2 premières doses de Glofitamab et de se conformer à toutes les procédures de l’étude.

  • Les événements indésirables des traitements anticancéreux antérieurs doivent avoir régressé à un grade ≤ 1 (sauf toxicités hématologiques).

Critères d’exclusion :

  • Statut CD20 négatif prouvé ou connu sur IHC FFPE au moment du diagnostic ou de la rechute de LCM.

  • Pour les cohortes A et B : réfractaire à la combinaison BTKi + Vénétoclax.

  • Tout traitement antérieur par anticorps bispécifique ciblant CD3 et CD20.

  • Atteinte du système nerveux central (SNC) ou des méninges par le lymphome (antécédent ou en cours).

  • Utilisation d’un traitement anticancéreux standard ou expérimental (y compris agents biologiques, ex. anticorps monoclonaux) dans les 30 jours précédant J1C1, sauf BTKi poursuivi jusqu’à J1C1 (cohorte B), ou traitement topique/hormonal si critère 33 respecté.

    • Corticothérapie < 25 mg/j équivalent prednisone autorisée dans les 2 semaines avant perfusion d’Obinutuzumab.

  • Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %.

  • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative :

    • Arythmies incontrôlées, angor instable, insuffisance cardiaque congestive, infarctus < 6 mois.

    • Maladie cardiaque NYHA classe III–IV ou équivalent.

    • QTcF > 480 ms.

    • Bloc AV Mobitz II ou bloc AV complet sans pacemaker permanent.

    • Hypertension incontrôlée (>170/105 mmHg au screening ou >140 mmHg malgré traitement bien conduit ≥ 6 mois).

  • Anomalies hématologiques :

    • Hémoglobine < 8 g/dL.

    • Neutrophiles < 1 G/L (ou < 0,5 G/L si lié au lymphome).

    • Plaquettes < 75 G/L (ou < 50 G/L si lié au lymphome).

  • Chirurgie majeure dans les 28 jours avant screening.

  • Nécessité d’un traitement anticoagulant par antivitamine K (warfarine, phenprocoumone, etc.).

  • Nécessité d’un traitement par inhibiteurs/inducteurs modérés ou puissants du CYP3A.

  • Vaccination par vaccin vivant atténué < 4 semaines avant inclusion (sauf vaccin COVID).

  • Hypersensibilité connue aux substances actives ou excipients de l’étude.

  • Allergie connue aux inhibiteurs de la xanthine oxydase ou à la rasburicase.

  • Déficit documenté en G6PD.

  • Réaction sévère antérieure aux anticorps anti-CD20, ou toxicité significative (hors thrombopénie) avec inhibiteur de Bcl-2.

  • Traitement antérieur par immunosuppresseurs systémiques (cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide, anti-TNF, etc.) dans les 2 semaines (ou 5 demi-vies) avant J1C1.

  • Incapacité à avaler les gélules, ou pathologie digestive majeure affectant l’absorption (syndrome de malabsorption, résection estomac/intestin grêle, chirurgie bariatrique, maladie inflammatoire intestinale symptomatique, occlusion/subocclusion).

  • Antécédent de troubles hémorragiques sévères (hémophilie A/B, maladie de von Willebrand, etc.).

  • Maladie neurologique ou du SNC : AVC, épilepsie, vasculite du SNC, maladies neurodégénératives, hémorragie intracrânienne.

    • Autorisés : antécédent d’AVC/AIT ou hémorragie intracrânienne > 2 ans sans séquelle.

  • Infection active bactérienne, virale, fongique, parasitaire ou autre, ou infection majeure dans les 4 semaines avant traitement.

  • VIH connu (test obligatoire si requis localement).

  • Hépatite C : anticorps anti-HCV positifs → éligibles seulement si ARN viral HCV négatif.

  • Hépatite B : HBsAg positif = exclusion.

    • Infection occulte (HBcAb positif, HBsAg négatif) : éligible si ADN viral HBV indétectable et suivi virologique strict + prophylaxie antivirale.

  • Test SARS-CoV-2 positif dans les 7 jours avant inclusion.

  • Infection documentée au SARS-CoV-2 < 6 mois : possible si absence de symptômes persistants, scanner thoracique normal et PCR négative dans les 30 jours avant J1C1.

  • Tuberculose latente ou suspectée (IGRA positif).

  • Infection chronique active EBV ou sérologie HTLV-1 positive.

  • Maladie grave mettant en jeu le pronostic vital, altérant la sécurité ou l’évaluation.

  • Antécédent de greffe allogénique de CSH : permis si absence de GVH active et pas d’immunosuppression en cours (après discussion).

  • Maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement :

    • Autorisés : hypothyroïdie sous substitution stable, diabète type 1 contrôlé.

    • Exclus : hépatite auto-immune, lupus, MICI, vascularite avec SAPL, Wegener, Sjögren, SEP, glomérulonéphrite, PTI, anémie hémolytique auto-immune, Guillain-Barré, myasthénie, myosite, PR active, etc. (sauf si sans traitement depuis ≥ 12 mois).

  • Antécédent de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).

  • Autre cancer actif (sauf carcinome cutané basocellulaire/épidermoïde, carcinome in situ du col, du sein, ou prostate T1a/T1b incidentel). Antécédent de cancer autorisé si rémission ≥ 2 ans.

  • Femmes enceintes, allaitantes ou prévoyant une grossesse.

  • Maladie pulmonaire sévère (fibrose, pneumopathie interstitielle, pneumopathie non infectieuse, maladie pulmonaire aiguë ou incontrôlée).

  • Antécédent ou suspicion d’HLH (histiocytose hémophagocytaire), sauf si lié au lymphome.

  • Maladie hépatique sévère (cirrhose, stéato-hépatite, cholestase extra-hépatique active, hypertension portale, etc.).

  • Troubles de la coagulation :

    • INR/PT > 1,5 × LSN ou Quick < 70 %.

    • aPTT > 1,5 × LSN (hors anticoagulation thérapeutique).

  • Antécédent de greffe d’organe solide.

  • Personne privée de liberté, hospitalisée sans consentement, ou sous protection juridique.

Centres d'investigation

En cours
Nom : CHU de Dijon Bourgogne
Ville : Dijon
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné
En cours
Nom : CHU de Reims
Ville : REIMS
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné

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