GRAAL-2024

Critères d’exclusion communs :

• Patient ayant déjà reçu une chimiothérapie systémique, une thérapie par anticorps ou un inhibiteur de tyrosine kinase (TKI).

• Antécédent d’un autre cancer primaire actuellement cliniquement significatif ou nécessitant une prise en charge active.

• Antécédent ou présence d’une pathologie du système nerveux central (SNC) cliniquement pertinente : épilepsie, crises convulsives, parésie, aphasie, AVC, traumatisme crânien sévère, démence, maladie de Parkinson, atteinte cérébelleuse, syndrome cérébral organique, troubles de la coordination ou du mouvement, maladie auto-immune avec atteinte du SNC, psychose (à l’exception d’une leucémie méningée bien contrôlée par traitement intrathécal).

• Fraction d’éjection ventriculaire gauche (LVEF) < 50 % ou autre cardiopathie cliniquement significative (ex. angor instable, insuffisance cardiaque, hypertension non contrôlée).

• Antécédent documenté de maladie hépatique chronique. Fonctions hépatiques inadéquates définies par :

  • ASAT ou ALAT > 5 × la limite supérieure de la normale (LSN), sauf si attribué à la leucémie,

  • bilirubine totale > 1,5 × LSN, sauf si attribuée à la leucémie ou au syndrome de Gilbert/Meulengracht.

• Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 50 mL/min selon l’équation MDRD.

• Pancréatite chronique ou pancréatite aiguë dans les 6 mois précédant le début de l’étude.

• Diagnostic connu d’infection VIH, ou infection active par hépatite B ou hépatite C.

• Maladies sévères concomitantes excluant l’administration du traitement.

• Traitement par tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai dans les 30 jours précédant l’inclusion.

• Grossesse ou allaitement.

• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.

• Patients sous régime de protection juridique (tutelle, curatelle, sauvegarde de justice).

• Maladie infectieuse chronique ou active non contrôlée nécessitant un traitement systémique (antibiotique, antifongique ou antiviral).

• Utilisation actuelle de médicaments interdits par le protocole.

• Hypersensibilité connue ou réaction sévère au ponatinib (cohorte GRAAPH), au blinatumomab (cohortes GRAAPH et GRAALL-B), à l’isatuximab (cohorte GRAALL-T) ou à leurs excipients.

• Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant l’inclusion, ou anticipation d’un besoin de tels vaccins pendant l’étude.

Si patients atteints de LAL Ph+ :

• Bloc de branche gauche complet, ou bloc de branche droit associé à un hémibloc antérieur gauche, ou bloc bifasciculaire.

• Antécédent ou présence d’arythmies ventriculaires ou atriales cliniquement significatives.

• Bradycardie au repos cliniquement significative (< 50 battements par minute).

• Syndrome du QT long congénital ou QTcF > 470 msec à l’ECG de dépistage.

  • Si QTc > 470 msec et déséquilibre électrolytique avant l’administration du ponatinib, les électrolytes doivent être corrigés, puis le patient recontrôlé pour ce critère.

• Prise actuelle de médicament(s) connus pour allonger l’intervalle QTc ou induire une torsade de pointes (TdP), sauf si ces médicaments peuvent être remplacés par des alternatives acceptables (sans effet sur la conduction cardiaque) ou arrêtés en toute sécurité.

• Infarctus du myocarde dans les 12 mois précédents.

• Maladie vasculaire périphérique symptomatique.

• Antécédent d’AVC ischémique ou d’accident ischémique transitoire (AIT) dans les 12 mois précédents.

• Trouble significatif de la coagulation ou thrombophilie non liée à la pathologie maligne étudiée.

• Troubles gastro-intestinaux (ex. syndrome de malabsorption) ou toute autre affection pouvant altérer l’absorption orale.