Étude de phase II/III, randomisée, multicentrique évaluant le TSR-042 (anti-PD-1 mAb) associé au Niraparib versus le Niraparib seul comparé à la chimiothérapie chez des patientes atteintes d’un carcinosarcome métastasique ou en récidive de l’ovaire ou de l’endomètre après une chimiothérapie de première intention

Essai clinique

Type : Industriel
Statut : Ouvert
Phase : II
Type de traitement : Thérapie ciblée
Étape de prise en charge : Récidive locale ou biologique, Stade métastatique : 1ère Ligne, Stade métastatique : 2ème Ligne
Date d'ouverture : 15/07/2020
Date clôture : 30/06/2026
Promoteur : Arcagy
Progression du cancer: À distance
Résumé :

Les carcinosarcomes (CS) (tumeurs müllériennes mixtes malignes) sont des tumeurs très agressives et rares dont l'incidence mondiale annuelle se situe entre 0,5 et 3,3 cas/100 000 femmes. Les CS gynécologiques, c'est-à-dire les CS ovariens (OCS) et les CS utérins (UCS), ont une survie globale à 5 ans < 10 % et un mauvais pronostic. Après le traitement initial (chirurgie +/- radiothérapie adjuvante +/- chimiothérapie (CT)), la grande majorité des patientes rechutent et reçoivent diverses CT produisant des bénéfices modestes, et presque toutes les patientes décèdent. Après une première ligne de CT incluant un sel de platine, une monothérapie (doxorubicine ou paclitaxel) est fréquemment utilisée pour les patients en rechute, mais le taux de réponse (RR) est <20%, la survie sans progression (PFS) <4 mois, et la OS <1 an. Dans cette situation de besoins non satisfaits, une meilleure connaissance de ces néoplasmes agressifs est essentielle pour proposer de nouvelles options thérapeutiques.

Domaines/spécialités :
  • Cancers gynécologiques
    • Ovaire
    • Col de l’utérus
Pathologies :
  • Tumeur maligne du corps de l'utérus - Cim10 : C54
  • Tumeur maligne de l'ovaire - Cim10 : C56
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  1. Carcinosarcome utérin ou ovarien progressif ou récurrent (tumeur mullérienne mixte maligne-TMMM).
  2. Le diagnostic primaire doit être confirmé histologiquement et un examen pathologique central de la tumeur initiale ou de la biopsie lors de la rechute sera effectué.
  3. Échantillons tumoraux obligatoires : Disponibilité d'un ou plusieurs échantillons tumoraux provenant d'un bloc de tissu tumoral FFPE d'archive obtenu récemment (pas plus de 3 mois) ou accord pour la réalisation d'une nouvelle biopsie tumorale si la lésion est accessible, avec une cellularité ≥ 20 % et une surface tumorale ≥ 8 mm².
  4. Maladie progressive telle que définie par RECIST 1.1. dans les 12 mois suivant le dernier cycle de chimiothérapie.
  5. Échec après ≥1 traitement antérieur contenant du platine, qui peut avoir été administré en situation adjuvante.
  6. Le patient doit avoir reçu un traitement chimiothérapeutique antérieur pour la prise en charge du carcinosarcome, qui peut avoir inclus une chimiothérapie, une chimiothérapie et une radiothérapie, et/ou une thérapie de consolidation/entretien.
  7. Le patient ne doit pas souffrir d'une infection active nécessitant des antibiotiques.
  8. Toute thérapie hormonale dirigée contre la tumeur maligne doit être interrompue au moins une semaine avant le début de la chimiothérapie prévue par le protocole ; la poursuite d'un traitement hormonal substitutif est autorisée.
  9. Le patient doit avoir un statut de performance ECOG ≤2.
  10. Espérance de vie > 2 mois.
  11. Fonctionnement adéquat de la moelle osseuse :
    1. Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000/mm3
    2. Numération absolue des neutrophiles (ANC) supérieure ou égale à 1 500/mm3
    3. Hémoglobine > 9g/dL
  12. Fonctions hépatique et rénale adéquates :
    1. Bilirubine totale ≤1,5x la limite supérieure de la normale (LSN) sauf en cas de métastases hépatiques, auquel cas elle doit être ≤3x la LSN (≤2,0 chez les patients présentant un syndrome de Gilberts connu OU bilirubine directe ≤ 1 x la LSN)
    2. Créatinine sérique ≤1. 5x la limite supérieure de la normale (ULN) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min selon l'équation de Cockcroft-Gault
    3. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤2. 5x ULN sauf en cas de métastases hépatiques, auquel cas elles doivent être ≤5x ULN
    4. Phosphatase alcaline < 2,5 fois ULN
    5. Albumine sérique > 3 g/dL
  13. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤1,5× ULN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PT ou la thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants. Temps de céphaline activé (aPTT) ≤1,5× LSN, sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant, tant que le temps de céphaline ou le temps de céphaline se situe dans la fourchette thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
  14. Le patient doit avoir une tension normale ou une hypertension traitée et contrôlée de manière adéquate (tension systolique≤140 mmHg et/ou tension diastolique ≤90 mmHg)
  15. Les patients recevant des corticostéroïdes peuvent continuer à les prendre tant que leur dose est stable et ≤10mg/jour (équivalent prednisone) pendant au moins 4 semaines avant d'entamer le traitement prévu par le protocole.
  16. Le patient doit accepter de ne pas donner de sang pendant l'étude ou pendant 90 jours après la dernière dose du traitement de l'étude.
  17. Fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) > limite inférieure de la normale (LLN), évaluée par un scanner à acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO), pour les patients devant recevoir un traitement à base d'anthracycline.
  18.  La patiente a un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant la prise du traitement à l'étude si elle est en âge de procréer et accepte de s'abstenir de toute activité susceptible d'entraîner une grossesse depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude, ou elle n'est pas en âge de procréer.
    1. L'absence de potentiel de procréation est définie comme suit :
      1. ≥45 ans et n'a pas eu de règles depuis >1 an
      2. Les patientes qui ont été aménorrhéiques pendant <2 ans sans antécédents d'hystérectomie et d'ovariectomie doivent avoir une valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation de dépistage
      3. Post-hystérectomie, post-ovariectomie bilatérale, ou post-ligature tubaire. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par le dossier médical de l'intervention ou par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par le dossier médical de l'intervention.
    2. Pour les femmes en âge de procréer : la patiente doit être disposée à utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude, à partir de la visite de sélection jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement de l'étude. Voir la section 4.3. pour une liste des méthodes de contraception hautement efficaces. Les informations doivent être saisies de manière appropriée dans les documents sources du site. Remarque : l'abstinence est acceptable s'il s'agit de la méthode de contraception établie et préférée de la patiente.
  19. La patiente doit accepter de ne pas allaiter pendant l'étude et pendant 180 jours après la dernière dose du traitement de l'étude.
  20. La patiente doit pouvoir prendre des médicaments par voie orale.
  21. Femme âgée de ≥18 ans au moment de la signature de l'ICF.
  22. Le patient doit avoir signé un consentement éclairé approuvé.
  23. Pour la France uniquement : patient affilié ou bénéficiaire d'une catégorie de sécurité sociale.
Critères d’exclusion :
  1. Ne pas être enrôlé dans un essai clinique interventionnel (à l'exception des essais biologiques qui doivent être validés par le promoteur).
  2. Traitement antérieur par niraparib ou autre thérapie PARPi ou inhibiteurs PD1/PDL-1.
  3. Le patient a reçu une thérapie expérimentale, une immunothérapie, une chimiothérapie ou une thérapie biologique dans les 4 semaines ou dans un intervalle de temps inférieur à au moins 5 demi-vies de l'agent expérimental, selon ce qui est le plus long, avant la randomisation. Le patient a subi une radiothérapie dans les 4 semaines précédant la randomisation.
  4. Le patient ne doit pas avoir subi d'intervention chirurgicale majeure ≤ 3 semaines avant le début du traitement prévu par le protocole et le participant doit s'être remis de tout effet chirurgical.
  5. Traitement antérieur avec le régime de chimiothérapie choisi comme bras de contrôle par l'investigateur.
    1. Un traitement antérieur par paclitaxel administré selon un schéma trihebdomadaire est autorisé pour les patients recevant du paclitaxel hebdomadaire.
    2. Un traitement antérieur par paclitaxel hebdomadaire est autorisé lorsqu'il a été utilisé dans le cadre d'un traitement de première intention et que la dernière dose de paclitaxel hebdomadaire remonte à plus de 6 mois.
    3. Un traitement antérieur par paclitaxel hebdomadaire pour une maladie en rechute n'est pas autorisé.
  6. Les patientes ayant reçu plus de 3 chimiothérapies cytotoxiques antérieures pour le traitement d'un carcinosarcome utérin ou ovarien.
  7. Les patientes présentant une toxicité persistante, cliniquement significative > grade 1.
  8. Les patientes présentent une maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple, anomalies importantes de la conduction cardiaque, hypertension non contrôlée, infarctus du myocarde, arythmie cardiaque non contrôlée ou angor instable < 6 mois avant l'inscription, insuffisance cardiaque congestive de grade 2 ou plus selon NHYA, arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement médicamenteux, maladie vasculaire périphérique de grade 2 ou plus), et antécédents d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois)
  9. Patients présentant toute autre maladie concomitante grave susceptible d'augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude et qui, selon le jugement de l'investigateur, rendrait le patient inapte à participer à cette étude, y compris des maladies neurologiques, psychiatriques, infectieuses, hépatiques, rénales ou gastro-intestinales significatives ou des anomalies de laboratoire. Les exemples incluent, sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 90 jours), un trouble épileptique majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure ou tout trouble psychiatrique empêchant l'obtention d'un consentement éclairé.
  10. Symptômes ou signes d'obstruction gastro-intestinale nécessitant une nutrition ou une hydratation parentérale ou tout autre trouble ou anomalie gastro-intestinale, y compris des difficultés de déglutition, susceptible d'interférer avec l'absorption du médicament.
  11. Le patient a subi un EI de grade ≥ 3 lié à l'immunité lors d'une immunothérapie antérieure, à l'exception d'anomalies de laboratoire non cliniquement significatives.
  12. Le participant a subi une radiothérapie englobant >20% de la moelle osseuse dans les 2 semaines précédant le jour 1 du protocole, ou toute radiothérapie dans la semaine précédant le jour 1 du protocole.
  13. Le patient présente un diagnostic d'immunodéficience ou a reçu une thérapie stéroïdienne systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant le début de la thérapie du protocole.
  14. Le patient a des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (anticorps de type 1 ou 2).
  15. Le patient présente une hépatite B active connue (par exemple, réactivité à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]) ou une hépatite C (par exemple, détection de l'acide ribonucléique [qualitatif] du virus de l'hépatite C [VHC]).
  16. Le patient souffre d'une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des deux dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Le traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou corticothérapie physiologique de substitution en cas d'insuffisance surrénale ou hypophysaire, etc.
  17. Le patient ne doit pas avoir d'antécédents de pneumopathie interstitielle.
  18. Le patient a reçu un vaccin vivant dans les 14 jours précédant le début du traitement prévu par le protocole.
  19. Le patient ne doit pas avoir reçu de transfusion (plaquettes ou globules rouges) ≤ 4 semaines avant le début du traitement prévu par le protocole.
  20. Le patient ne doit pas avoir reçu de facteurs de stimulation des colonies (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, facteur de stimulation des colonies de macrophages de granulocytes ou érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines précédant l'instauration du traitement prévu par le protocole.
  21. Le patient a présenté une anémie, une neutropénie ou une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 due à une chimiothérapie antérieure qui a persisté pendant plus de 4 semaines et qui était liée au traitement le plus récent.
  22. Le patient ne doit pas avoir d'antécédents connus de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LMA).
  23. Métastases symptomatiques du SNC ou carcinomatose leptoméningée.
  24. Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes invasives (toute preuve de la présence d'une autre tumeur maligne au cours des trois dernières années) ou présentant une tumeur maligne invasive concomitante, à l'exception d'un cancer de la peau sans mélanome ; les patients sont également inéligibles si leur traitement anticancéreux antérieur contre-indique la thérapie prévue par le présent protocole.
  25. Réactions d'hypersensibilité ou d'allergie connues aux médicaments expérimentaux ou à leurs excipients qui contre-indiquent la participation du sujet.
  26. Toute considération psychologique, familiale, sociologique ou géographique susceptible d'entraver le respect du protocole de l'étude et du calendrier de suivi ; ces considérations doivent être discutées avec le patient avant l'inscription à l'essai.
  27. Les patients faisant l'objet de soins psychiatriques et les patients admis dans un établissement sanitaire ou social.
  28. Patients privés de liberté par décision judiciaire ou administrative.
  29. Les patients faisant l'objet d'une mesure de protection juridique ou incapables d'exprimer leur consentement.

Centre d'investigation

En cours
Nom : ICANS
Ville : Strasbourg
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné

Référentiels Oncologik

  • Utérus - corps (endomètre)