Étude randomisée de phase 3, en double insu, contrôlée par placebo, d'Elacestrant plus Everolimus versus Elacestrant chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ER+/HER2-, ESR1mut progressant après une thérapie endocrinienne et des inhibiteurs CDK4/6

Essai clinique

Type : Industriel
Statut : Ouvert
Phase : III
Type de traitement : Thérapie ciblée, Hormonothérapie
Étape de prise en charge : Récidive locale ou biologique, Stade métastatique : 2ème Ligne, Stade métastatique : 3ème Ligne et +
Date d'ouverture : 05/06/2025
Date clôture : 30/09/2027
Promoteur : MedSIR
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

L'objectif principal de l'étude est d'analyser l'efficacité du traitement par elacestrant plus everolimus chez les patients atteintes d'un cancer du sein avancé ER-positif/HER2-négatif, ESR1-muté, progressant après un traitement endocrinien et un inhibiteur de la kinase cycline-dépendante 4/6 (CDK4/6). L'efficacité de l'association elacestrant plus évérolimus sera déterminée en évaluant la période entre le début du traitement par elacestrant plus évérolimus (ou placebo) et la première apparition d'une progression de la maladie, d'une toxicité inacceptable, d'un décès ou d'un arrêt du traitement de l'étude pour toute autre raison, selon ce qui se produit en premier, définie comme la survie sans progression.

Domaines/spécialités :
  • Cancer du sein
Biomarqueurs :
  • HER2
  • ESR1
  • ER
Pathologies :
  • Tumeur maligne du sein - Cim10 : C50
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  1. Le patient ou son représentant légal doit être capable de comprendre le but de l’étude et avoir signé un formulaire de consentement éclairé (FCE) avant le début des procédures spécifiques du protocole.

  2. Patients de sexe féminin ou masculin âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du FCE.

  3. Les femmes pré-ménopausées ou périménopausées qui ne répondent pas aux critères de statut postménopausique (définis ci-après) ainsi que les hommes doivent recevoir simultanément un analogue de la LHRH pendant au moins 28 jours (si période plus courte, les taux sériques postménopausiques d’œstradiol ou d’hormone folliculo-stimulante [FSH] doivent être confirmés analytiquement) avant la randomisation dans l’étude et prévoir de poursuivre le traitement par agoniste de la LHRH pendant la durée de l’étude. Femmes ménopausées, telles que définies par l’un des critères suivants : Âge ≥ 60 ans ; Âge < 60 ans et arrêt des règles régulières depuis au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique ; et taux d’œstradiol sérique et/ou de FSH dans la plage de référence du laboratoire pour les femmes ménopausées ; Ovariectomie chirurgicale bilatérale documentée.

  4. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement prouvé d’adénocarcinome du sein avec preuve de maladie localement récurrente ou métastatique non résécable confirmée par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) qui ne se prête pas à une résection à visée curative.

  5. Documentation d’une tumeur ER[+] (≥ 10 % de cellules colorées positives) et HER2[–] (0-1+ par immunohistochimie [IHC] ou 2+ et négatif par test d’hybridation in situ [ISH]) selon les lignes directrices ASCO (American Society of Clinical Oncology) / CAP (College of American Pathologists) les plus récentes, conformément à l’évaluation locale. Le statut ER[+]/HER2[-] doit être confirmé dans le cadre métastatique, à l'exception des patients atteints d'une maladie uniquement osseuse ou pulmonaire.

  6. Patients présentant une mutation ESR1 déterminée avant la randomisation à l’aide du test Guardant360® CDx-CGP Panel (Guardant Health). Remarque : Les patients présentant une mutation ESR1 préalablement déterminée à l’aide de tests correctement validés (tels Guardant360 CDx [Guardant Health], FoundationOne CDx ou FoundationOne Liquid [Foundation Medicine Inc]) seront admissibles à l’inclusion. Cette détermination locale peut être réalisée à l’aide soit d’échantillons de sang, soit d’échantillons de tumeur.

  7. Preuve radiologique ou objective de progression de la maladie lors d’un traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 en association avec une hormonothérapie pour une maladie avancée après au moins 6 mois de traitement. Les patients recevant un traitement à base d’inhibiteurs de CDK4/6 en adjuvant sont également admissibles à condition que la progression de la maladie soit confirmée après au moins 12 mois de traitement, mais pas plus de 12 mois après la fin du traitement à base d’inhibiteurs de CDK4/6 dans ce scénario.

  8. Les patients doivent avoir préalablement reçu au moins une et pas plus de deux lignes d’hormonothérapie pour le CSA. La progression pendant ou dans les 12 mois suivant une hormonothérapie adjuvante est considérée comme une ligne d’hormonothérapie pour une maladie avancée.

  9. Aucun traitement antérieur par élacestrant ou autre SERD expérimental, PROTAC, CERAN, ou nouveau SERM, et/ou inhibiteurs de PI3K/AKT/mTOR, y compris l’évérolimus, pour une maladie avancée n’est autorisé. Remarque : le fulvestrant est autorisé si le traitement a été administré au moins 28 jours avant la randomisation.

  10. Aucun traitement antérieur par chimiothérapie pour une maladie avancée n’est autorisé.

  11. Preuve de maladie mesurable selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v.1.1), ou maladie non mesurable mais évaluable, y compris maladie osseuse avec au moins une lésion osseuse lytique ou mixte lytique-blastique.

  12. Volonté et capacité de fournir le tissu ou le bloc tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) le plus récent disponible. S’il n’est pas possible d’obtenir une nouvelle biopsie de référence d’une lésion tumorale avant la randomisation, un échantillon de tissu archivé sera accepté.

  13. Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL ou 7,75 mmol/L et triglycérides à jeun ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (× LSN).

  14. Fonction médullaire et organique adéquate :

    1. Hématologique : sans transfusion dans les 7 jours précédant la randomisation ; ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L ; plaquettes ≥ 100,0 × 10⁹/L ; hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.

    2. Hépatique : albumine ≥ 2,5 g/dL ; bilirubine totale < 1,5 × LSN, sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui peuvent être inclus si la bilirubine sérique totale est ≤ 3 × LSN ou la bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN ; phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN (≤ 3 × LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques et/ou osseuses) ; transaminase aspartate (AST) et transaminase alanine (ALT) ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques).

    3. Rénale : créatinine ≤ 1,5 × LSN ou clairance estimée ≥ 50 mL/min tel que calculée par l’équation de Cockcroft-Gault.

    4. Coagulation : INR ≤ 1,5 × LSN, sauf si le patient répond à l’exception décrite au critère d’exclusion 16.

  15. Résolution de tous les effets toxiques aigus d’un traitement anticancéreux antérieur à un grade ≤ 1 (CTCAE v.5.0), sauf toxicités non considérées comme un risque pour le patient (à la discrétion de l’investigateur). Remarque : les patients avec une alopécie de grade 2 sont autorisés.

  16. Les femmes susceptibles de procréer, sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé, doivent :

    1. avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la randomisation,

    2. utiliser une contraception hautement efficace 28 jours avant le début du traitement jusqu’à 120 jours après la dernière dose,

    3. s’abstenir de don/congélation d’ovocytes et d’allaitement pendant cette période.

  17. Les participants masculins ayant une partenaire féminine susceptible de procréer doivent :

    1. être stérilisés chirurgicalement ou utiliser une méthode de contraception hautement efficace (28 jours avant le traitement jusqu’à 120 jours après la dernière dose),

    2. s’abstenir de don ou conservation de sperme,

    3. l’abstinence sexuelle est acceptable si cela correspond au mode de vie habituel.

  18. Statut de performance ECOG de 0-1.

  19. Espérance de vie minimale ≥ 12 semaines au moment de la sélection.

Critères d’exclusion :
  1. Incapacité de respecter les procédures d’étude et de suivi.
  2. Contre-indication formelle à l’hormonothérapie définie comme crise viscérale et/ou maladie viscérale évoluant rapidement ou symptomatique.
  3. Participation actuelle à un autre essai clinique thérapeutique.
  4. Traitement avec un traitement anticancéreux approuvé ou expérimental dans les 14 jours précédant la randomisation, à l’exception du fulvestrant, qui doit être administré au moins 28 jours avant la randomisation.
  5. Métastases du système nerveux central (SNC) actives, non contrôlées ou symptomatiques connues et/ou maladie leptoméningée, comme indiqué par des symptômes cliniques, un œdème cérébral et/ou une croissance progressive. Les patients présentant des antécédents de métastases du SNC sont admissibles s’ils ont déjà été traités localement, s’ils sont cliniquement stables et s’ils n’ont pas pris d’anticonvulsivants ni de stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la randomisation.
  6. Utérus intact avec des antécédents de néoplasie intraépithéliale de l’endomètre (hyperplasie endométriale atypique ou lésion de grade supérieur).
  7. Tumeur maligne concomitante ou malignité dans les trois ans précédant la randomisation, sauf carcinome in situ du col de l’utérus, carcinome cutané autre que le mélanome ou cancer utérin de stade I. Pour les autres cancers considérés comme présentant un faible risque de récidive, une discussion avec le moniteur médical est requise.
  8. Réaction d’allergie ou d’hypersensibilité connue à tout médicament expérimental (ME) ou à ses substances incorporées.
  9. Antécédents de syndrome de malabsorption ou d’autres affections susceptibles d’interférer avec l’absorption entérale (occlusion gastro-intestinale / trouble de la motilité ou syndrome de malabsorption en cours, ou pontage gastrique antérieur) ou entraînant l’incapacité ou le refus d’avaler des pilules.
  10. Radiothérapie palliative avec un champ de rayonnement limité dans les deux semaines ou avec un large champ de rayonnement ou sur plus de 30 % de la moelle osseuse dans les quatre semaines précédant la randomisation.
  11. Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 14 jours précédant la randomisation ou nécessité anticipée d’une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l’étude.
  12. Maladie cardiovasculaire/cérébrovasculaire cliniquement pertinente et/ou dysfonctionnement cardiaque ou anomalies de conduction, notamment : Péricardite symptomatique, angine de poitrine instable, infarctus du myocarde documenté, pontage aorto-coronarien/périphérique, insuffisance cardiaque symptomatique (classe II-IV NYHA [New York Heart Association]) ou accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire, dans les six mois précédant la randomisation dans l’étude.
  13. Fibrillation auriculaire concomitante non contrôlée, autres dysrythmies cardiaques en cours de grade ≥ 2 selon NCI-CTCAE v.5.0, ou intervalle QT corrigé par l’utilisation de la formule de Fridericia (QTcF) prolongé (> 480 ms).
  14. Affection pulmonaire cliniquement grave résultant de maladies pulmonaires intercurrentes, notamment : Atteinte métastatique pulmonaire massive (épanchement pleural, carcinomatose lymphangitique, etc.). Tout trouble pulmonaire sous-jacent (asthme sévère, BPCO sévère, maladie pulmonaire restrictive, fibrose pulmonaire post COVID-19, etc.). Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec atteinte pulmonaire (polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.). Pneumonectomie antérieure.
  15. Antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse non infectieuse (PID)/ pneumopathie ayant nécessité l’administration de stéroïdes, pneumopathie interstitielle diffuse / pneumopathie actuelle ou pneumopathie interstitielle diffuse / pneumopathie suspectée ne pouvant être exclue par l’imagerie à la sélection.
  16. Coagulopathie ou tout antécédent de coagulopathie dans les six mois précédant l’inscription à l’étude, y compris des antécédents de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire. Cependant, les patients présentant les pathologies suivantes seront autorisés à participer : Thrombose veineuse liée au cathéter correctement traitée survenant plus de 28 jours avant la randomisation. Traitement par un anticoagulant (par exemple warfarine ou héparine) pour un événement thrombotique survenu plus de six mois avant la randomisation, ou pour un problème médical par ailleurs stable et autorisé (par exemple fibrillation auriculaire bien contrôlée), à condition que la dose et les paramètres de coagulation (tels que définis par le traitement de référence local) soient stables pendant au moins 28 jours avant la randomisation.
  17. Traitement concomitant avec des agents immunosuppresseurs ou des corticoïdes chroniques avant la randomisation avec les exceptions suivantes : les applications topiques, sprays inhalés, collyres, bains de bouche et injections locales sont autorisés. Les patients sous corticoïdes à faible dose stable (≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant au moins deux semaines avant la randomisation sont également autorisés.
  18. Impossibilité ou refus d’éviter certains médicaments en vente libre, compléments alimentaires ou à base de plantes (par exemple le millepertuis) et/ou certains aliments (par exemple pamplemousse, pomelos, carambole, oranges amères et jus de ces fruits) qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou forts de l’activité du CYP3A4. La participation sera autorisée si ces médicaments, compléments et/ou aliments sont interrompus pendant au moins cinq demi-vies ou 14 jours (selon la durée la plus courte) avant la randomisation et pendant toute la durée de l’étude.
  19. Femmes enceintes ou allaitantes ou patientes ne souhaitant pas appliquer une contraception hautement efficace telle que définie dans le protocole.
  20. Infection actuelle connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B (VHB) ou le virus de l’hépatite C (VHC). Les patients avec antécédents d’infection par le VHB ou infection par le VHB résolue (définie par un test négatif de l’antigène de surface de l’hépatite B [HBsAg] et un test positif de l’anticorps de base de l’hépatite B [HBcAb], accompagné d’un test négatif de l’ADN du VHB) sont admissibles. Les patients positifs aux anticorps anti-VHC ne sont admissibles que si le test d’amplification en chaîne par polymérase (PCR) est négatif pour l’ARN du VHC. Aucune autre infection active non contrôlée au moment de la sélection n’est autorisée.
  21. Toxicomanie connue ou toute autre affection psychiatrique ou médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, à la discrétion de l’investigateur, contre-indiquerait la participation du patient.

Centre d'investigation

En cours
Nom : Institut de Cancérologie de Lorraine - ICL
Ville : VANDOEUVRE-LES-NANCY (54)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné

Référentiels Oncologik

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