BO42777

• Tout antécédent de CBNPC et/ou tout antécédent de traitement antérieur du CBNPC (les patients doivent être nouvellement diagnostiqués avec une maladie de stade III non résécable)
• Tout signe de maladie de stade IV, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants : épanchement pleural, épanchement péricardique, métastases cérébrales, antécédents d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière, métastases osseuses, métastases à distance
• Si un épanchement pleural est présent, les critères suivants doivent être remplis pour exclure une atteinte maligne (maladie T4) : lorsque le liquide pleural est visible à la fois sur le scanner et sur la radiographie thoracique, une pleuracentèse est nécessaire pour confirmer que le liquide pleural est cytologiquement négatif ; les participants présentant des épanchements pleuraux exsudatifs sont exclus indépendamment de la cytologie ; les participants présentant des épanchements minimes (i. e., non visibles à la radiographie thoracique) qui sont trop petits pour être ponctionnés en toute sécurité sont éligibles
• CBNPC dont on sait qu'ils présentent une mutation oncogénique connue ou probable du gène EGFR, telle qu'identifiée par le test local du site ou le test central du sponsor
• Maladie du foie, caractérisée par l'un des éléments suivants : altération de la fonction d'excrétion (p. ex, hyperbilirubinémie), fonction de synthèse, ou autres conditions de décompensation de la maladie hépatique, telles que coagulopathie, encéphalopathie hépatique, hypoalbuminémie, ascites et saignements de varices œsophagiennes, ou hépatite virale active ou auto-immune active, alcoolique ou autre type d'hépatite aiguë.
• Test de dépistage de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif
• Les participants connus pour être positifs aux anticorps (Ab) du virus de l'hépatite C (VHC) sont exclus, à l'exception des participants qui sont positifs aux Ab du VHC mais négatifs à l'ARN du VHC en raison d'un traitement antérieur ou d'une résolution naturelle, qui sont éligibles
• Infection par le VIH : les participants sont exclus s'ils ne sont pas bien contrôlés comme défini par le protocole
• Tuberculose active connue
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisatrice (par exemple, bronchiolite oblitérante) ou de pneumonie idiopathique ou signes de pneumonie active
• sur le scanner thoracique de dépistage, bronchiolite oblitérante), pneumopathie médicamenteuse ou pneumopathie idiopathique, ou signes de pneumopathie active sur le scanner thoracique de dépistage
• Pneumopathie de grade >/= 2 résultant d'une cCRT ou sCRT antérieure
• Toute toxicité de grade > 2 non résolue résultant d'une cCRT ou sCRT antérieure
• Tout trouble gastro-intestinal susceptible d'affecter l'absorption des médicaments oraux, tel que le syndrome de malabsorption ou l'état de malabsorption, ou tout autre trouble gastro-intestinal, Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique
• l'utilisation d'un médicament expérimental, qui peut affecter l'interprétation des résultats ou qui peut rendre le patient très vulnérable aux complications du traitement.
• Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré ou sclérose en plaques, à l'exception de ce qui suit : les participants ayant des antécédents d'hypothyroïdie liée à une maladie auto-immune et qui prennent des hormones thyroïdiennes de remplacement sont éligibles pour l'étude ; les participants atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé et qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude
• antécédents de tumeurs malignes autres que le cancer du poumon non à petites cellules au cours des 5 années précédant la sélection, à l'exception des tumeurs malignes présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (p. ex. g., taux de survie à 5 ans > 90 %), telles que le carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate, le carcinome cutané non mélanique, le cancer de la prostate localisé, le carcinome canalaire du sein in situ ou le cancer de l'utérus de stade I
• . Toute chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour un cancer
• Intervention chirurgicale majeure, dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude
• Traitement par des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (la plus longue étant retenue) précédant le début du traitement de l'étude.
• Traitement avec une thérapie expérimentale dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, le thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale alpha) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude, Traitement antérieur
• avec des agonistes CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques, l'anti-TIGIT, l'anti-PD-1 et l'anti-PD-1, Anticorps thérapeutiques anti-PD-1 et anti-PD-L1
• Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou d'organes solides
• Participation simultanée à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou de la période de suivi d'une étude interventionnelle
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation de l'étude, Tout événement indésirable à médiation immunitaire antérieur de grade >/= 3 ou tout événement indésirable à médiation immunitaire de grade > 1 non résolu survenu lors du traitement par un agent d'immunothérapie antérieur autre que les agents bloquant les points de contrôle immunitaire.

Critères d'exclusion spécifiques à la cohorte A1 :

• Présence d'une pneumopathie interstitielle ou d'une pneumopathie interstitielle cliniquement symptomatique, y compris une pneumopathie radique (c'est-à-dire affectant les activités de la vie quotidienne ou nécessitant une intervention thérapeutique)
• CBNPC connu pour avoir une ou plusieurs des mutations ponctuelles ALK suivantes, telles qu'identifiées par les tests locaux du site ou les tests centraux du Sponsor : I1171X (où X est un autre acide aminé), V1180L, G1202R
• Bradycardie symptomatique
• Maladie cardiovasculaire significative (telle que maladie cardiaque de classe II ou plus de la New York Heart Association, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement de l'étude, arythmie instable ou angine instable ; les participants atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une fraction d'éjection du ventricule gauche < 50 % doivent suivre un régime médical stable et optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant
• infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications infectieuses, une bactériémie ou une pneumonie grave
• traitement par antibiotiques thérapeutiques par voie orale ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude
• Traitement antérieur par des inhibiteurs de l'ALK
• Antécédents d'hypersensibilité à l'alectinib, au durvalumab ou à l'un de leurs excipients
• Incapacité d'avaler le médicament à l'étude par voie orale
• Problèmes héréditaires connus d'intolérance au galactose, de déficit congénital en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose
• Grossesse ou allaitement, ou intention de tomber enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans les 90 jours suivant la dernière dose d'alectinib ou de durvalumab

Critères d'exclusion spécifiques à la cohorte A2 :

• Bradycardie symptomatique
• Maladie cardiovasculaire significative (telle que maladie cardiaque de classe II ou plus de la New York Heart Association, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement de l'étude, arythmie instable ou angine instable ; les participants souffrant d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % doivent suivre un régime médical stable et optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 50 % observée lors de la sélection pour l'étude
• Antécédents d'allongement de l'intervalle QTc (p. ex. g., démonstration répétée d'un intervalle QTc > 450 ms sur des ECG effectués à au moins 24 heures d'intervalle)
• Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsade de pointes (par exemple, antécédents familiaux de syndrome du QT long)
• Antécédents familiaux ou personnels de troubles osseux congénitaux ou d'altérations du métabolisme osseux
• Récupération incomplète de toute intervention chirurgicale avant le début du traitement de l'étude qui pourrait interférer avec la détermination de l'innocuité ou de l'efficacité du traitement
• Infection sévère dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie sévère
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques par voie orale ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de ROS1
• Antécédents d'hypersensibilité à l'entrectinib, au durvalumab et à leurs excipients
• Toxicités de grade >/= 3 dues à un traitement antérieur (p. ex, RT) (à l'exclusion de l'alopécie) qui ne se sont pas améliorées ou qui ne sont pas stables et qui sont considérées comme interférant avec le médicament à l'étude actuel
• Problèmes héréditaires connus d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose
• Neuropathie périphérique de grade >/= 2
• Grossesse ou intention de grossesse pendant le traitement à l'étude, dans les 35 jours suivant la dernière dose d'entrectinib, ou dans les 90 jours suivant la dernière dose de durvalumab