Dostarlimab en traitement de première ligne chez des patients atteints d'un cancer localement avancé ou métastatique dMMR/MSI (non colorectal/non endométrial) : essai randomisé de phase 2 avec « Crossover » dans le bras standard à la progression.

Essai clinique

Type : Académique
Statut : Ouvert
Phase : II
Étape du traitement : Thérapie ciblée
Étape de prise en charge : Diagnostic
Date d'ouverture : 23/07/2024
Date clôture : 30/10/2028
Promoteur : UNICANCER
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

Objectif principal

L'objectif principal de cet essai est d'évaluer l'efficacité de l’immunothérapie, le dostarlimab, en tant que traitement de première ligne du cancer dMMR/MSI localement avancé ou métastatique non colorectal et non endométrial, par rapport au traitement standard, la chimiothérapie.  

Objectifs secondaires  

L’essai évaluera également chez les patients recevant le dostarlimab ou la chimiothérapie :

  • la réponse au traitement, la survie globale, la sécurité des traitements ainsi que la qualité de vie.
  • l'efficacité du dostarlimab chez certains patients n’ayant pas répondu à la chimiothérapie standard et qui recevront en 2ème ligne de traitement le dostarlimab, à condition qu’ils soient éligibles.  

Critère d’évaluation principal de l’essai

Le critère de jugement principal sera le temps écoulé entre la date d’attribution du traitement et la progression de la maladie ou le décès, selon l'événement qui survient en premier.  

Domaines/spécialités :
  • Cancers digestifs
    • Estomac
    • Pancréas
  • Cancers de la thyroïde et Tumeurs endocrines
    • Thyroide
    • Corticosurrénalome
    • Phéochromocytome
    • Tumeurs neuro-endocrines
    • Paragangliome
    • Autres cancers de la thyroïde
  • Cancers gynécologiques
    • Ovaire
    • Col de l’utérus
    • Trompe de Fallope
    • Péritoine
    • Autres cancers gynécologiques
  • Cancers uro-génitaux
    • Rein
    • Vessie
    • Prostate
    • Testicule
    • Autres cancers uro-génitaux
  • Cancers du système nerveux central
    • Médulloblastome
    • Gliomes
    • Chordome
    • Craniopharyngiome
    • Lymphome
    • Métastase cérébrale
    • Méningiome
    • Méningite carcinomateuse
    • Autres cancers du système nerveux central
  • Cancers thoraciques respiratoires
    • Cancer bronchique non à petites cellules
    • Cancer bronchique à petites cellules
    • Mésothéliome
    • Tumeur thymiques
    • Tumeur médiastinales
    • Métastases pulmonaires
    • Autre cancers thoraciques respiratoires
    • Tumeurs neuro-endocrines pulmonaires
  • Cancers des VADS
    • Adénopathie(s) cervicale(s) métastatique(s) de primitif inconnu sans métastase à distance
    • Carcinome épidermoïde de l'hypopharynx et du larynx
    • Carcinome épidermoïde de l'oropharynx
    • Carcinome épidermoïde de la cavité buccale
    • Carcinome épidermoïde des lèvres
    • Carcinomes nasopharyngés
    • Tumeurs des glandes salivaires
    • Tumeurs malignes nasosinusiennes
    • Autre cancers des VADS
  • Cancer du sein
  • Sarcomes (tissus mous et os)
  • Cancer de la tête et du cou
  • Toutes tumeurs solides
Biomarqueurs :
  • MSI
  • dMMR
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  • Le patient doit avoir signé un formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'essai.
  • Patients âgés de 18 ans ou plus.
  • Maladie localement avancée ou métastatique documentée sans traitement systémique anticancéreux préalable dans ces contextes et non adaptée à une résection chirurgicale complète.
  • Tumeurs solides dMMR/MSI-H histologiquement prouvées qui ne sont pas des cancers colorectal ou endométrial, et comprenant l'un des éléments suivants : adénocarcinome du duodénum et de l'intestin grêle, adénocarcinome gastrique et de la jonction œso-gastrique avec CPS<5, adénocarcinome pancréatique, adénocarcinome de l'ampoule de Vater, carcinome corticosurrénalien, carcinome primitif de site inconnu, carcinome neuroendocrine (grade 3) primaire, et sarcome des tissus mous à l'exception du Gastro-Intestinal Stromal Tumor (GIST).
  • Si le patient a reçu une thérapie adjuvante pour une maladie non métastatique, cette thérapie doit être terminée plus de 6 mois avant le diagnostic de maladie métastatique ou récurrente.
  • Disponibilité d'au moins un bloc de tissu tumoral ou 20 lames (échantillon de biopsie archivées (<2 ans) ou frais de la tumeur primaire et/ou de la métastase) pour la confirmation centralisée du statut MMR/MSI par IHC ou NGS/PCR, et pour la recherche translationnelle.
  • Les patients ayant une tumeur dMMR/MSI analysée par IHC, PCR (pour l'adénocarcinome gastrique et OGJ, et l'adénocarcinome du duodénum et de l'intestin grêle uniquement), et/ou NGS au centre de recrutement doivent être confirmés par une révision centrale dans les 24 heures (un rapport d'analyse anonymisé de chaque patient sera fourni pour la révision centrale). Les patients ne doivent pas être inclus dans l'étude tant que le statut dMMR/MSI n'est pas confirmé par le comité de révision.

NB : En cas de résultat ambigu de l'IHC (absence de contrôle interne positif, perte hétérogène de l'expression des protéines MMR, perte ambiguë d'une seule protéine, y compris HMSH6 et PMS2), le statut MSI-H sera évalué par PCR ou NGS pour l'adénocarcinome gastrique et OGJ, et l'adénocarcinome du duodénum et de l'intestin grêle, et par NGS pour les autres primaires. En fonction des résultats de l'IHC et de la PCR ou NGS (NGS sera effectué de manière centralisée dans ce cas), le promoteur décidera si l'inclusion est possible.

  • Présence d'au moins une lésion mesurable dans les 28 jours précédant le début du traitement selon les critères RECIST v1.1.
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 à 1.
  • Statut hématologique : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L ; nombre de plaquettes ≥100 x 10⁹/L ; hémoglobine ≥9 g/dL.
  • Fonction rénale adéquate : taux de créatinine sérique <120 µM, ou clairance >50 ml/min (modification du régime alimentaire dans la maladie rénale [MDRD] ou formule de Cockcroft et Gault).
  • Fonction hépatique adéquate : bilirubine sérique ≤1,5 x limite supérieure de la normale (ULN), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤3,0 x ULN, sauf en cas de métastases hépatiques, auquel cas elles doivent être ≤ 5 x ULN.
  • Pour les patients ne prenant pas de warfarine : rapport international normalisé (INR) <1,5 ou temps de prothrombine (PT) <1,5 x ULN et soit le temps de thromboplastine partielle (PTT) ou le PTT activé (aPTT) <1,5 x ULN. Les participants prenant de la warfarine peuvent être inclus à une dose stable avec un INR thérapeutique <3,5.
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif réalisé dans les 72 heures avant la date de randomisation.
  • Les hommes, ainsi que les femmes en âge de procréer, doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'essai et pendant 4 mois après la dernière dose de dostarlimab (utilisé en première ligne ou au croisement) ou pendant au moins 6 mois après la dernière administration du(s) agent(s) chimiothérapeutique(s) utilisés dans le bras témoin, si aucun croisement avec dostarlimab (selon la version actuelle du résumé des caractéristiques du produit (SmPC) de chaque agent chimiothérapeutique). Les hommes doivent également accepter de ne pas donner de sperme et les femmes doivent accepter de ne pas donner d'ovocytes pendant la période spécifiée.
  • Inscription dans un système national de santé.
  • Le patient est prêt et capable de respecter les visites programmées, le calendrier des traitements, les tests de laboratoire, les biopsies tumorales et les autres exigences de l'étude.
Critères d’exclusion :
  • Cancers colorectal et endométrial et toutes les tumeurs primaires non mentionnées dans le critère d'inclusion n°4.
  • Exposition antérieure aux anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 ou traitement par immunothérapie.
  • Exposition antérieure à tout médicament expérimental dans les 4 semaines (6 semaines pour les anticorps monoclonaux) avant la première dose de l'étude.
  • Exposition antérieure à toute thérapie systémique anticancéreuse ou thérapie par radiothérapie pour le cancer pour lequel le patient est inscrit.
  • Maladie auto-immune active : maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années (à l'exclusion de la thérapie de remplacement) ou toute histoire de maladie pulmonaire interstitielle (les patients ayant une maladie auto-immune ancienne avec substitution endocrinienne orale stable sont éligibles).
  • Métastases du système nerveux central non contrôlées ou méningite carcinomateuse ou toute autre maladie concurrente ou infections en cours ou actives.
  • Patients présentant un carcinome gastrique HER2-positif.
  • Autres maladies graves et non contrôlées non malignes ou considérées comme un mauvais risque médical en raison d'un trouble médical grave et incontrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active nécessitant un traitement systémique. Des exemples spécifiques incluent, sans s'y limiter, la pneumonite active non infectieuse ; arythmie ventriculaire incontrôlée ; infarctus du myocarde récent (dans les 90 jours) ; trouble convulsif majeur non contrôlé ; compression instable de la moelle épinière ; syndrome de la veine cave supérieure ; ou tout trouble psychiatrique ou de dépendance qui interférerait avec la coopération aux exigences de l'étude.
  • Antécédents de transplantation allogénique de moelle osseuse ou de transplantation d'organe solide.
  • A reçu un traitement par corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris mais non limité à la prednisone, la dexaméthasone, la cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-tumoraux anti-nécrose tumorale) dans les 2 semaines précédant la première dose de traitement adjuvant ou doit recevoir des médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien >10 mg de prednisone équivalents par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
    • Note 1 : Les patients ayant reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques à faible dose et à action aiguë (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits à l'étude après l'approbation du médecin responsable.
    • Note 2 : Les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale). Les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien, y compris des doses >10 mg de prednisone par jour, sont autorisées. Un traitement de courte durée (moins de 3 semaines) par corticostéroïdes à des fins prophylactiques (par exemple, allergie aux colorants de contraste) ou pour traiter des conditions non auto-immunes (par exemple, réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisé.
  • Autre malignité concomitante ou antérieure autre que la maladie étudiée, sauf dans les cas suivants :
    • i. carcinome in situ du col de l'utérus adéquatement traité,
    • ii. carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau,
    • iii. cancer pour lequel le patient était en rémission complète depuis plus de 2 ans.
  • Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  • A reçu un vaccin vivant dans les 14 jours.
  • Le patient présente la présence documentée de HBsAg [ou HBcAb] lors de la visite pré-inclusion ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
  • Le participant a un test positif pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) lors de la visite pré-inclusion ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude. Note : Les participants ayant un test positif pour les anticorps anti-VHC en raison d'une maladie résolue antérieure peuvent être inscrits, à condition qu'un test ARN VHC négatif soit obtenu.
  • Le participant a un test positif pour l'ARN du VHC lors de la visite pré-inclusion ou dans les 3 mois précédant la première dose de l'intervention de l'étude. Note : Le test ARN du VHC est optionnel et les participants ayant un test négatif pour les anticorps anti-VHC ne sont pas tenus de subir un test ARN VHC.
  • Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de sa formulation.
  • Femmes enceintes ou allaitantes.
  • Participation à un autre essai clinique dans les 30 jours précédant la première administration du traitement de l'étude ou simultanément avec l'essai.
  • Présence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique susceptible d'entraver la conformité au protocole de l'étude et au calendrier de suivi.
  • Personne privée de liberté ou sous garde ou tutelle.

Centre d'investigation

En cours
Nom : Centre Georges François Leclerc - CGFL
Ville : DIJON (21)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné

Référentiels Oncologik

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