Pan-MSI-ACSE

• Le patient doit avoir signé un formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'essai.
• Patients âgés de 18 ans ou plus.
• Maladie localement avancée ou métastatique documentée sans traitement systémique anticancéreux préalable dans ces contextes et non adaptée à une résection chirurgicale complète.
• Tumeurs solides dMMR/MSI-H histologiquement prouvées qui ne sont pas des cancers colorectal ou endométrial, et comprenant l'un des éléments suivants : adénocarcinome du duodénum et de l'intestin grêle, adénocarcinome gastrique et de la jonction œso-gastrique avec CPS<5, adénocarcinome pancréatique, adénocarcinome de l'ampoule de Vater, carcinome corticosurrénalien, carcinome primitif de site inconnu, carcinome neuroendocrine (grade 3) primaire, et sarcome des tissus mous à l'exception du Gastro-Intestinal Stromal Tumor (GIST).
• Si le patient a reçu une thérapie adjuvante pour une maladie non métastatique, cette thérapie doit être terminée plus de 6 mois avant le diagnostic de maladie métastatique ou récurrente.
• Disponibilité d'au moins un bloc de tissu tumoral ou 20 lames (échantillon de biopsie archivées (<2 ans) ou frais de la tumeur primaire et/ou de la métastase) pour la confirmation centralisée du statut MMR/MSI par IHC ou NGS/PCR, et pour la recherche translationnelle.
• Les patients ayant une tumeur dMMR/MSI analysée par IHC, PCR (pour l'adénocarcinome gastrique et OGJ, et l'adénocarcinome du duodénum et de l'intestin grêle uniquement), et/ou NGS au centre de recrutement doivent être confirmés par une révision centrale dans les 24 heures (un rapport d'analyse anonymisé de chaque patient sera fourni pour la révision centrale). Les patients ne doivent pas être inclus dans l'étude tant que le statut dMMR/MSI n'est pas confirmé par le comité de révision.

NB : En cas de résultat ambigu de l'IHC (absence de contrôle interne positif, perte hétérogène de l'expression des protéines MMR, perte ambiguë d'une seule protéine, y compris HMSH6 et PMS2), le statut MSI-H sera évalué par PCR ou NGS pour l'adénocarcinome gastrique et OGJ, et l'adénocarcinome du duodénum et de l'intestin grêle, et par NGS pour les autres primaires. En fonction des résultats de l'IHC et de la PCR ou NGS (NGS sera effectué de manière centralisée dans ce cas), le promoteur décidera si l'inclusion est possible.

• Présence d'au moins une lésion mesurable dans les 28 jours précédant le début du traitement selon les critères RECIST v1.1.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 à 1.
• Statut hématologique : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 10⁹/L ; nombre de plaquettes ≥100 x 10⁹/L ; hémoglobine ≥9 g/dL.
• Fonction rénale adéquate : taux de créatinine sérique <120 µM, ou clairance >50 ml/min (modification du régime alimentaire dans la maladie rénale [MDRD] ou formule de Cockcroft et Gault).
• Fonction hépatique adéquate : bilirubine sérique ≤1,5 x limite supérieure de la normale (ULN), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤3,0 x ULN, sauf en cas de métastases hépatiques, auquel cas elles doivent être ≤ 5 x ULN.
• Pour les patients ne prenant pas de warfarine : rapport international normalisé (INR) <1,5 ou temps de prothrombine (PT) <1,5 x ULN et soit le temps de thromboplastine partielle (PTT) ou le PTT activé (aPTT) <1,5 x ULN. Les participants prenant de la warfarine peuvent être inclus à une dose stable avec un INR thérapeutique <3,5.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif réalisé dans les 72 heures avant la date de randomisation.
• Les hommes, ainsi que les femmes en âge de procréer, doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'essai et pendant 4 mois après la dernière dose de dostarlimab (utilisé en première ligne ou au croisement) ou pendant au moins 6 mois après la dernière administration du(s) agent(s) chimiothérapeutique(s) utilisés dans le bras témoin, si aucun croisement avec dostarlimab (selon la version actuelle du résumé des caractéristiques du produit (SmPC) de chaque agent chimiothérapeutique). Les hommes doivent également accepter de ne pas donner de sperme et les femmes doivent accepter de ne pas donner d'ovocytes pendant la période spécifiée.
• Inscription dans un système national de santé.
• Le patient est prêt et capable de respecter les visites programmées, le calendrier des traitements, les tests de laboratoire, les biopsies tumorales et les autres exigences de l'étude.