Association d’un anticorps anti-PD1 à la réinjection de Tisagenlecleucel chez les enfants, adolescents et jeunes adultes porteurs de leucémie aiguë lymphoblastique

Essai clinique

Type : Académique
Statut : Ouvert
Phase : I
Étape de prise en charge : Rechute
Date d'ouverture : 15/03/2023
Date clôture : 31/03/2027
Promoteur : APHP
Progression du cancer: Pas de progression
Résumé :

Tisagenlecleucel (CTL019) est une thérapie autologue de cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR) anti-CD19, qui a montré des résultats spectaculaires précoces dans les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) avancées. La perte précoce de l'aplasie des cellules B (reprise des cellules B dans la moelle osseuse ou le sang périphérique dans les 6 mois suivant l'injection) est un marqueur de la perte ou de la non-fonctionnalité des cellules CAR T, et est associée à un risque très élevé de rechute. Une réinjection de CTL019, même après un conditionnement par Fludarabine-Cyclophosphamide, échoue fréquemment à induire une nouvelle expansion, comme observé dans les études de l’Université de Pennsylvanie (UPENN) et dans l’expérience de l’Hôpital Robert Debré.

La perte des cellules CAR T peut être due à un rejet immunitaire ou à une suppression de leur croissance par l’environnement. Des échantillons cliniques ont montré une augmentation de l’expression de PD-1 sur les cellules CAR T entre l’infusion et le pic d’expansion.

Les données précliniques et quelques données cliniques suggèrent un rôle du blocage PD-1/PD-L1 pour améliorer l’efficacité de la thérapie par cellules CAR T.

Les objectifs de cette étude de phase I/II sont de déterminer la sécurité, l’efficacité et la faisabilité du Nivolumab (Opdivo®), un traitement anti-PD1, combiné au tisagenlecleucel chez une cohorte de patients atteints de LAL-B en rechute ou réfractaire, âgés de 1 à 25 ans, ayant déjà été traités par tisagenlecleucel (Kymriah®) et présentant une perte précoce démontrée de l’aplasie des cellules B (dans les 6 mois), un marqueur indirect de la perte ou de la non-fonctionnalité des cellules CAR T.

Plus précisément, les principaux objectifs sont :

  • Pour la cohorte 1, qui inclut les patients avec un statut de maladie négatif en maladie résiduelle minimale (MRD), combiné à une perte précoce (dans les 6 mois) de l’aplasie des cellules B :
    Déterminer le moment optimal pour débuter le Nivolumab (Opdivo®) en termes de sécurité et d’efficacité parmi 4 points temporels candidats : jour 14, jour 11, jour 5 et jour-1.

  • Pour la cohorte 2, qui inclut les patients en rechute avec une perte précoce (dans les 6 mois) de l’aplasie des cellules B :
    Estimer la faisabilité en termes de sécurité et d’efficacité d’un début très précoce du Nivolumab (jour -1), avant la réinfusion de tisagenlecleucel.

Domaines/spécialités :
  • Cancers hématologiques
    • Leucémie aigue lymphoblastique
  • Cancer de l’enfant, adolescent
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 12 mois
Age maximum : 25 ans
Critères d’inclusion :
  • Patients âgés de 1 à 25 ans (pédiatriques et jeunes adultes) ayant des antécédents de LAL-B CD19+ en rechute ou réfractaire (toute rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques [HSCT], 2e rechute ou plus, LAL réfractaire).
  • Le patient doit disposer d'un deuxième produit de tisagenlecleucel (Kymriah®) disponible.
  • Cohorte 1 : précédemment traité par tisagenlecleucel (Kymriah®), et présentant une perte précoce de l'aplasie des cellules B, définie par des lymphocytes B sanguins < 10 /mm³ et/ou < 3 % des lymphocytes totaux (< 6 mois après l'infusion), tout en étant en rémission complète (CR) avec une maladie résiduelle minimale (MRD) indétectable.
  • Cohorte 2 : précédemment traité par tisagenlecleucel (Kymriah®), présentant une perte de l'aplasie des cellules B, définie par des lymphocytes B sanguins < 10 /mm³ et/ou < 3 % des lymphocytes totaux, et une maladie de LAL CD19+ détectable dans la moelle osseuse et/ou dans le sang.
  • Espérance de vie > 12 semaines.
  • Score de Karnofsky (> 16 ans) ou Lansky (< 16 ans) > 70 lors du dépistage.
  • Absence de dysfonctionnement organique.
  • Avoir signé un consentement éclairé.
  • Affiliation à la sécurité sociale ou à une assurance santé (en tant que bénéficiaire ou ayant droit).
Critères d’exclusion :
  • Le patient a reçu un traitement intercurrent pour la leucémie après la première infusion de tisagenlecleucel (chimiothérapie, immunothérapie anti-leucémique, ITK, HSCT allogénique).
  • Le patient présente une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
  • Le patient a des antécédents connus ou toute preuve de pneumonite active non infectieuse.
  • Le patient a des antécédents de pneumonite non infectieuse ayant nécessité un traitement par stéroïdes ou présente une pneumonite actuelle.
  • Le patient a déjà reçu un traitement par un agent anti-PD1, anti-PDL1 ou anti-PDL2.
  • Le patient présente une hypersensibilité au pembrolizumab, nivolumab ou à l'un de ses excipients.
  • Le patient a reçu une injection de vaccin vivant dans les 45 jours précédant le début prévu du traitement à l'étude.
  • Les patients ayant des syndromes génétiques concomitants associés à des états de défaillance de la moelle osseuse, tels que les patients atteints de la lymphome de Burkitt, d'anémie de Fanconi, du syndrome de Kostmann, du syndrome de Shwachman, ou tout autre syndrome connu de défaillance de la moelle osseuse. Les patients atteints du syndrome de Down ne seront pas exclus.
  • Les patients atteints de lymphome/leucémie de Burkitt.
  • Antécédents de malignité, sauf carcinome in situ de la peau ou du col de l'utérus traité de manière curative et sans preuve de maladie active.
  • Traitement préalable avec tout produit de thérapie génique, sauf la première injection de tisagenlecleucel (Kymriah®).
  • Traitement préalable avec toute thérapie anti-CD19/anti-CD3, ou toute autre thérapie anti-CD19, sauf pour les patients ayant été prétraités par blinatumomab et/ou tisagenlecleucel (Kymriah®).
  • Anticorps monoclonaux anticancéreux administrés dans les 4 semaines précédant le début de l’étude.
  • Chimiothérapie, thérapie ciblée par petites molécules ou radiothérapie dans les 2 semaines précédant le Jour 1 de l’étude ou qui n’ont pas récupéré (c’est-à-dire ≤ Grade 1 ou au niveau de base) des effets indésirables dus à un agent administré précédemment.
  • Hépatite B active ou latente ou hépatite C active (test dans les 8 semaines avant le dépistage), ou toute infection incontrôlée au dépistage.
  • Test positif pour le VIH dans les 8 semaines avant le dépistage.
  • Présence de GVHD aiguë de grade 2 à 4 ou de GVHD chronique extensive.
  • Atteinte active du SNC par la malignité, définie comme CNS-3 selon les directives de la NCCN. Remarque : les patients ayant des antécédents de maladie du SNC traitée de manière efficace seront éligibles.
  • Infection bactérienne, virale ou fongique aiguë, incontrôlée et menaçant le pronostic vital au dépistage.
  • Malignité précédente ou concomitante avec les exceptions suivantes :
    • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité de manière adéquate.
    • Carcinome in situ du col de l’utérus ou du sein, traité de manière curative et sans preuve de récidive depuis au moins 3 ans avant l’étude.
    • Une malignité primaire complètement réséquée et en rémission complète (CR) pendant ≥ 5 ans.
  • Femmes enceintes ou allaitantes (les participantes féminines ayant un potentiel reproductif doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans les 48 heures avant l’infusion).
  • Patient présentant une hypersensibilité à la fludarabine et/ou à la cyclophosphamide et/ou au tisagenlecleucel et/ou au nivolumab ou à l'un de leurs excipients.

Centre d'investigation

En cours
Nom : Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Ville : STRASBOURG (67)
RESPONSABLE MÉDICAL
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CONTACT TECHNIQUE
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