Évaluation du traitement par Glofitamab en association avec Rituximab ou Obinutuzumab plus CHOP chez les patients atteints du syndrome de Richter

Essai clinique

Type : Industriel
Statut : Ouvert
Phase : II
Étape du traitement : Thérapie ciblée
Étape de prise en charge : Rechute
Date d'ouverture : 21/03/2024
Date clôture : 01/03/2026
Promoteur : French Innovative Leukemia Organisation
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

Il s'agit d'un essai clinique national, multicentrique (28 centres), non randomisé de phase 2.

Population : Patients atteints du syndrome de Richter (SR), défini comme l'apparition d'un lymphome agressif (histologie de lymphome diffus à grandes cellules B) chez un patient atteint de leucémie lymphoïde chronique (LLC).

Traitement de l'étude :

La durée de chaque cycle est de 21 jours.

Cycle 1 :

Les participants recevront les doses standard de R-CHOP au cours du cycle 1, comme suit :

  • Rituximab 375 mg/m² IV Jour 1
  • Cyclophosphamide 750 mg/m² IV Jour 1
  • Doxorubicine 50 mg/m² IV Jour 1
  • Vincristine 1,4 mg/m² [plafonnée à 2,0 mg] IV Jour 1
  • Prednisone 60 mg/m2 par jour PO Jour 1-5

Cycle 2 :

Afin de minimiser le syndrome de libération des cytokines (CRS), les participants recevront ensuite G-CHOP en cycle 2 (avec obinutuzumab) et glofitamab :

  • Obinutuzumab 1000 mg dose unique IV Jour 1
  • Cyclophosphamide 750 mg/m² IV Jour 1
  • Doxorubicine 50 mg/m² IV Jour 1
  • Vincristine 1,4 mg/m² [plafonnée à 2,0 mg] IV Jour 1
  • Prednisone 60 mg/m2 par jour PO Jour 1-5
  • Glofitamab : administré par voie intraveineuse (IV) en dose progressive aux jours 8 (2,5 mg) et 15 (10 mg).

Cycle 3-6 :

Les participants recevront les doses standard de R-CHOP et de Glofitamab comme suit :

  • Rituximab 375 mg/m² IV Jour 1
  • Cyclophosphamide 750 mg/m² IV Jour 1
  • Doxorubicine 50 mg/m² IV Jour 1
  • Vincristine 1,4 mg/m² [plafonnée à 2,0 mg] IV Jour 1
  • Prednisone 60 mg/m2 par jour PO Jour 1-5
  • Glofitamab : 30 mg IV Jour 8

Cycle 7 et 8 (uniquement pour les patients en réponse complète ou partielle après le cycle 6) :

Les cycles 7 et 8 consistent en 2 perfusions de glofitamab uniquement à J8C7 et J8C8 :

  • Glofitamab : 30 mg IV Jour 8.

Critère d'évaluation principal Pourcentage de participants présentant une réponse complète évaluée par l'investigateur à l'aide de la classification de Lugano 2014 du Cheson IWG (c'est-à-dire l'échelle de Deauville 1-3) après 6 cycles de R/G-CHOP + glofitamab ou à l'arrêt définitif du traitement.

La fin du traitement est définie comme après 6 cycles de R/G-CHOP + glofitamab. L'arrêt définitif du traitement est défini comme l'arrêt de tous les traitements (R/G-CHOP, glofitamab).

Domaines/spécialités :
  • Cancers hématologiques
    • Leucémie lymphoïde chronique
    • Lymphome
Pathologies :
  • Leucémie lymphoïde - Cim10 : C91
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  1. Diagnostic confirmé de leucémie lymphocytaire chronique ou de lymphome lymphocytaire de petite taille selon les critères révisés de l'iwCLL, avec transformation prouvée par biopsie en lymphome diffus à grandes cellules B CD20 positif, compatible avec le RS selon la classification 2016 de l'OMS.
  2. Une biopsie de tissu frais ou d'archives est obligatoire.
  3. Un traitement antérieur de la LLC est autorisé (mais pas de traitement antérieur du RS).
  4. Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 80 ans
  5. Statut de performance ECOG 0-2
  6. Les participants doivent présenter au moins une lésion cible mesurable (≥ 1,5 cm) dans sa plus grande dimension par tomodensitométrie (CT scan). Maladie mesurable, définie comme au moins une lésion ganglionnaire ou tumorale bi-dimensionnelle mesurable, définie comme > 1,5 cm dans sa dimension la plus longue ou PET-CT avec au moins une lésion hypermétabolique. Les patients sans maladie mesurable mais avec une infiltration prouvée de la moelle osseuse par le RS sont éligibles.
  7. Les patients doivent répondre aux critères hématologiques suivants lors de la sélection, à moins qu'ils ne présentent une atteinte significative de la moelle osseuse par des cellules de la LLC ou du SR confirmée par biopsie : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 G/l, hémoglobine > 10 g/dl et nombre de plaquettes ≥75 G/l indépendamment d'une transfusion dans les 7 jours précédant la sélection.
  8. Le sujet doit présenter des tests de coagulation adéquats : temps de prothrombine > 50 %, fibrinogène > 1 g/l
  9. Fonction hépatique adéquate : Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ; Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 x LSN.
  10. Fonction d'éjection ventriculaire gauche adéquate (> 50 %)
  11. Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine calculée selon la formule MDRD/Cockcroft-Gault ≥ 40 ml/min
  12. Résultats négatifs des tests sérologiques ou PCR pour l'infection aiguë ou chronique par le VHB
  13. Résultats négatifs aux tests de dépistage du VHC et du VIH (les patients positifs pour les anticorps anti-VHC doivent être négatifs pour le VHC par PCR pour pouvoir participer à l'étude).
  14. Vaccination préalable contre le virus SARS-Cov-2 et test PCR SARS-CoV-2 et résultat négatif avant l'administration du traitement à l'étude à chaque cycle de traitement
  15. Test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant le traitement de l'étude chez les femmes en âge de procréer. Les patients doivent accepter de rester complètement abstinents ou d'utiliser deux méthodes contraceptives efficaces* jusqu'à la fin de l'étude :
    • Si le patient est un homme : au moins 3 mois après le prétraitement par l'obinutuzumab ou le RCHOP ou 2 mois après la dernière dose de glofitamab, selon la période la plus longue. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
    • Si le patient est une femme en âge de procréer : jusqu'à au moins 18 mois après le prétraitement par l'obinutuzumab ou le RCHOP ou 2 mois après la dernière dose de glofitamab, la période la plus longue étant retenue.
  16. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Le patient doit être disposé et apte à se conformer à l'hospitalisation prescrite par le protocole lors de l'administration de la première dose de glofitamab. Le patient doit également être disposé à se conformer à toutes les procédures liées à l'étude.
  17. Consentement éclairé écrit et signé
  18. Patient couvert par un système de sécurité sociale
Critères d’exclusion :
  1. Patients atteints de la variante hodgkinienne de la RS
  2. Patients ayant déjà été traités pour un SR
  3. Présence ou antécédents de troubles cliniquement pertinents affectant le système nerveux central (SNC)
  4. Inéligibilité à la dose complète de CHOP pour quelque raison que ce soit
  5. Traitement antérieur par un anticorps bispécifique
  6. Antécédents actuels ou passés de DLBCL dans le SNC (confirmés par une analyse du LCR)
  7. Traitement aux stéroïdes (> 1 mg/kg/j pendant une semaine) avant l'inclusion
  8. Antécédents de réactions anaphylactiques à des anticorps monoclonaux humains, chimériques ou de souris ou à l'un des composants du produit.
  9. Antécédents de TCSH allogénique
  10. Patients présentant une infection aiguë connue ou la réactivation d'une infection latente, qu'elle soit bactérienne, virale (y compris, mais sans s'y limiter, EBV, cytomégalovirus (CMV), hépatite B, hépatite C, VIH et SARS-CoV-2), fongique, mycobactérienne ou autre pathogène (à l'exclusion des mycobactéries et des bactéries), ou d'autres agents pathogènes (à l'exception des infections fongiques du lit de l'ongle) ou tout épisode majeur d'infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement par antibiotiques IV (pour les antibiotiques IV, il s'agit de l'achèvement du dernier traitement antibiotique) dans les 4 semaines précédant le premier traitement de l'étude.
  11. Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf : i) tumeur maligne traitée avec une intention curative et sans récidive au cours des 3 dernières années ii) cancer de la peau sans mélanome traité de manière adéquate sans preuve de la maladie iii) carcinome in situ traité de manière adéquate sans preuve de la maladie.
  12. Transplantation antérieure d'un organe solide
  13. Antécédents d'effets indésirables d'origine immunitaire liés au traitement et associés à des agents immunothérapeutiques antérieurs, comme suit :
    • Effets indésirables de grade ≥ 3, à l'exception d'une endocrinopathie de grade 3 prise en charge par un traitement de substitution
    • Effets indésirables de grade 1 ou 2 qui ne sont pas revenus à leur niveau de base après l'arrêt du traitement
  14. Maladie auto-immune actuelle non contrôlée*
  15. Antécédents de virus de l'immunodéficience humaine
  16. Séropositivité à l'hépatite B ou C (sauf si elle est clairement due à une vaccination)
  17. Femmes enceintes ou allaitantes
  18. Refus ou incapacité de participer à toutes les évaluations et procédures requises dans le cadre de l'étude.
  19. Incapables de comprendre le but et les risques de l'étude et de fournir un formulaire de consentement éclairé signé et daté ainsi qu'une autorisation d'utiliser des informations de santé protégées (conformément aux réglementations nationales et locales en matière de protection de la vie privée).
  20. Les personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative, les personnes faisant l'objet d'une mesure de protection juridique (tutelle, curatelle, protection juridique), les personnes faisant l'objet de soins psychiatriques.
  21. Les patients masculins fertiles qui ne peuvent ou ne souhaitent pas utiliser une méthode de contraception efficace, pendant et 12 mois après le dernier traitement utilisé pour les besoins de l'étude.
  22. Patients ayant des antécédents de syndrome d'activation macrophagique (SAM) ou de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH).
  23. FEVG < 50 % selon l'échocardiographie ou le scanner MUGA (multiple uptake gated acquisition), maladie cardiovasculaire significative ou étendue telle que maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York HeartAssociation ou de classe C ou D de l'Objective Assessment, infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois, arythmie instable ou angor instable.
  24. Valeurs de laboratoire anormales lors du dépistage, définies comme suit : a) ALT (SGOT) et/ou ALT (SGPT) et/ou ALP ≥ 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; b) Bilirubine totale ≥ 1,5 x la LSN, sauf en cas de maladie de Gilbert ; c) Créatinine ≥ 2,0 x la LSN ou clairance de la créatinine < 40 ml/min (calculée).
  25. Patient ayant des antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) confirmée.
  26. Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves à un traitement par anticorps monoclonal (ou à des protéines de fusion recombinantes liées à des anticorps).
  27. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique permettant de suspecter raisonnablement une maladie ou un état qui contre-indiquerait l'utilisation d'un médicament expérimental.
  28. Chirurgie majeure ou blessure traumatique significative moins de 28 jours avant la perfusion d'obinutuzumab (à l'exclusion des biopsies) ou anticipation de la nécessité d'une chirurgie majeure pendant le traitement de l'étude.
  29. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la perfusion d'obinutuzumab
  30. Traitement par un autre agent expérimental ou participation à un autre essai dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude
  31. Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie ou de cirrhose
  32. Enceinte ou allaitante ou ayant l'intention de tomber enceinte pendant l'étude
  33. Pas d'affiliation à la sécurité sociale
  34. Incapacité à se conformer à l'hospitalisation et aux restrictions imposées par le protocole.

Centre d'investigation

En cours
Nom : Hôpitaux de Brabois Adultes - CHRU de NANCY
Ville : NANCY (54)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné

Référentiels Oncologik

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