PYNNACLE

1. Thérapie anti-cancéreuse dans les 21 jours (ou 5 demi-vies) suivant la réception du médicament à l'étude
2. Radiothérapie dans les 28 jours suivant la réception du médicament à l'étude
3. Tumeur primaire du SNC
4. Antécédents de la maladie leptoméningée ou de compression de la moelle épinière
5. Métastases cérébrales, sauf si elles sont stables sur le plan neurologique et ne nécessitent pas de stéroïdes pour traiter les symptômes neurologiques associés.
6. Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la sélection. 
7. Affections cardiaques telles qu'une angine instable, une hypertension non contrôlée, un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage, une insuffisance cardiaque congestive, un allongement de l'intervalle QT ou d'autres anomalies du rythme cardiaque
8. Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4, médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT/QTc ou inhibiteurs de la pompe à protons
9. Antécédents de maladies gastro-intestinales susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude ou patients incapables de prendre des médicaments par voie orale
10. Antécédents de transplantation d'organe
11. Malignité active connue, à l'exception d'une néoplasie intraépithéliale cervicale traitée ou d'un cancer de la peau sans mélanome
12. Hépatite B, hépatite C ou infection par le virus de l'immunodéficience humaine connues et non contrôlées

Critères supplémentaires d'exclusion de phase 2 (PC14586 en monothérapie)

1. Mutation connue du gène KRAS, définie comme un variant nucléotidique simple (SNV)

Critères supplémentaires d'exclusion de la phase 1b (combinaison PC14586 (INN:rezatapopt) + pembrolizumab)

1. Avoir reçu un traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou par un agent dirigé contre un autre récepteur stimulant un co-inhibiteur des lymphocytes T et avoir interrompu ce traitement en raison d'un effet indésirable lié à l'immunité (EI) de grade 3 ou supérieur.
2. Avoir reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude. 
3. Diagnostic d'immunodéficience ou traitement chronique par stéroïdes systémiques dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
4. Hypersensibilité (≥ grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un des excipients
5. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années
6. Antécédents de penumopathie radique
7. Antécédents de pneumopathie (non infectieuse) ou de pneumopathie interstitielle active ayant nécessité l'administration de stéroïdes
8. Infection active nécessitant un traitement systémique 
9. Antécédents connus d'infection par le VIH
10. Ayant déjà reçu le PC14586 (INN: rezapopt)