PYNNACLE

• Thérapie anti-cancéreuse dans les 21 jours (ou 5 demi-vies) suivant la réception du médicament à l'étude
• Radiothérapie dans les 28 jours suivant la réception du médicament à l'étude
• Tumeur primaire du SNC
• Antécédents de la maladie leptoméningée ou de compression de la moelle épinière
• Métastases cérébrales, sauf si elles sont stables sur le plan neurologique et ne nécessitent pas de stéroïdes pour traiter les symptômes neurologiques associés.
• Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la sélection. 
• Affections cardiaques telles qu'une angine instable, une hypertension non contrôlée, un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage, une insuffisance cardiaque congestive, un allongement de l'intervalle QT ou d'autres anomalies du rythme cardiaque
• Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4, médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT/QTc ou inhibiteurs de la pompe à protons
• Antécédents de maladies gastro-intestinales susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude ou patients incapables de prendre des médicaments par voie orale
• Antécédents de transplantation d'organe
• Malignité active connue, à l'exception d'une néoplasie intraépithéliale cervicale traitée ou d'un cancer de la peau sans mélanome
• Hépatite B, hépatite C ou infection par le virus de l'immunodéficience humaine connues et non contrôlées

Critères supplémentaires d'exclusion de phase 2 (PC14586 en monothérapie)

• Mutation connue du gène KRAS, définie comme un variant nucléotidique simple (SNV)

Critères supplémentaires d'exclusion de la phase 1b (combinaison PC14586 (INN:rezatapopt) + pembrolizumab)

• Avoir reçu un traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou par un agent dirigé contre un autre récepteur stimulant un co-inhibiteur des lymphocytes T et avoir interrompu ce traitement en raison d'un effet indésirable lié à l'immunité (EI) de grade 3 ou supérieur.
• Avoir reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude. 
• Diagnostic d'immunodéficience ou traitement chronique par stéroïdes systémiques dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Hypersensibilité (≥ grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un des excipients
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années
• Antécédents de penumopathie radique
• Antécédents de pneumopathie (non infectieuse) ou de pneumopathie interstitielle active ayant nécessité l'administration de stéroïdes
• Infection active nécessitant un traitement systémique 
• Antécédents connus d'infection par le VIH
• Ayant déjà reçu le PC14586 (INN: rezapopt)