H.E.C.T.O.R. - BIOMEDE 2

Essai clinique

Type :	Industriel
Statut :	Ouvert
Phase :	III
Étape du traitement :	Thérapie ciblée
Date d'ouverture :	29/09/2022
Date clôture :	30/09/2028
Promoteur :	Institut Gustave Roussy
Progression du cancer:	Pas de progression

Résumé :

L'étude BIOMEDE 2.0 est la deuxième étape du programme de roulement multi-bras et multi-étapes BIOMEDE (protocole de plateforme adaptative).

Il s'agit d'un essai multicentrique, randomisé, ouvert, contrôlé de phase 3 évaluant l'efficacité d'ONC201 par rapport à l'évérolimus (objectif principal basé sur la comparaison interne) et ensuite par rapport aux contrôles historiques.

Deux groupes de traitement seront comparés. Le passage d'un groupe de traitement à l'autre est autorisé après confirmation de la progression de la maladie (examen central en temps réel en aveugle de l'attribution du groupe de traitement). Le traitement de l'étude sera poursuivi jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée de manière centralisée (radiologiquement ou histologiquement), jusqu'à ce que la toxicité soit inacceptable ou jusqu'à ce que le consentement soit retiré.

La conclusion finale de l'essai sera un succès pour ONC201, si ONC201 s'avère significativement supérieur à l'évérolimus en termes de PFS (Progression-free survival) à partir de la randomisation (comparaison interne), soit globalement, en considérant les patients ND-DMG et DIPG ensemble, soit dans le sous-groupe des patients ND-DMG uniquement. Dans les autres cas, l'évérolimus restera le bras standard, à moins qu'il ne soit associé à un excès de toxicité par rapport à l'ONC201, qui pourrait alors être considéré comme un nouveau standard.

Domaines/spécialités :

Cancers du système nerveux central

Gliomes

Cancer de l’enfant, adolescent

Pathologies :

Tumeur maligne de la moelle épinière, des nerfs crâniens et d'autres parties du système nerveux central - Cim10 : C72

Liens externes :

Clinical Trials

Critères de population

Sexe : Homme et femme

Critères d’inclusion :

Critères d'éligibilité pour l'inclusion (enregistrement) dans l'étude BIOMEDE 2.0 :

Critères de diagnostic :
- Diagnostic de DIPG (clinique et radiologique). La biopsie n'étant pas la norme pour ces tumeurs, un consentement éclairé est requis pour la vérification histologique nécessaire. [Partie biopsie de l'étude BIOMEDE 2.0]. OU
- Diagnostic histologique de DIPG (c'est-à-dire gliome diffus de la ligne médiane positif à H3K28M ou EZHIP situé dans le pons) si la biopsie a été effectuée avant l'entrée dans l'étude. Le diagnostic sera défini par 1/ un gliome diffus, 2/ une mutation H3K28M ou une perte de la triméthylation H3K28 associée à une surexpression de EZHIP. Dans cette situation, le patient signera le consentement après le diagnostic pour permettre un examen central et une évaluation des biomarqueurs par la suite. OU
- Les gliomes diffus de la ligne médiane non-DIPG (ND-DMG), mutants H3K28M ou présentant une perte de la triméthylation H3K28 associée à une surexpression de EZHIP, seront éligibles pour l'essai après biopsie ou chirurgie. La biopsie et la chirurgie étant considérées comme des pratiques standard pour ces localisations, le consentement éclairé pour la biopsie ne sera pas nécessaire. Le patient signera le consentement après le diagnostic pour permettre un examen central et une évaluation des biomarqueurs par la suite. OU
- Les gliomes diffus de la ligne médiane non-DIPG (ND-DMG) seront éligibles à l'essai avant la biopsie si le diagnostic est cliniquement ou radiologiquement suspecté. Le consentement éclairé pour la biopsie et l'analyse moléculaire sera nécessaire. Ensuite, si l'examen pathologique central conclut à un ND-DMG avec mutant H3K28M ou perte de triméthylation H3K28 associée à une surexpression d'EZHIP, ces patients seront éligibles pour la partie traitement de l'essai.
Eligible pour une biopsie, ou matériel de biopsie disponible pour l'évaluation des biomarqueurs.
Âge > 6 mois, sans limite d'âge supérieure. Les enfants âgés de 6 mois à 3 ans seront examinés au cas par cas en vue de leur inclusion dans l'étude pour la faisabilité de la biopsie stéréotaxique.
Eligible pour une radiothérapie cérébrale ou craniospinale.
Tumeur au moment du diagnostic : pas de chimiothérapie antérieure pour le cancer actuel ; pas de radiothérapie cérébrale antérieure, même pour un autre néoplasme. La chirurgie est autorisée lorsqu'elle est pratiquée à des fins diagnostiques ou thérapeutiques.
Les maladies métastatiques ou les tumeurs spinales sont autorisées ; dans ce cas, les patients recevront une radiothérapie crânienne ou spinale et le traitement médical (everolimus ou ONC201) sera reporté et ne commencera qu'après la fin de la radiothérapie.
Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale ou en être bénéficiaires conformément aux exigences locales.
Consentement éclairé écrit des parents/représentants légaux et du patient, et consentement en fonction de l'âge avant toute procédure spécifique à l'étude, conformément aux directives locales, régionales ou nationales.

Critères d'éligibilité pour la randomisation dans l'étude BIOMEDE 2.0 :

Patient inscrit à l'étude BIOMEDE 2.0.
Espérance de vie > 12 semaines après le début du traitement de l'étude.
Diagnostic histologique de DIPG (selon les critères de l'OMS) confirmé par un examen anatomopathologique central, OU Radiologie typique d'un DIPG (examen radiologique central obligatoire) ainsi que brève histoire clinique (moins de trois mois de symptômes préexistants) en cas de suspicion de DIPG mais sans confirmation histologique (biopsie non informative), OU Diagnostic histologique de ND-DMG confirmé par un examen anatomopathologique central, avec mutation de l'histone H3. 1, H3.2, H3.3, ou perte de H3K28me3 et surexpression de EZHIP par immunohistochimie.
Échelle de performance de Karnofsky ou échelle de jeu de Lansky > 50 %. Le PS ne doit pas prendre en compte le déficit neurologique en tant que tel. NB : Les enfants et les adultes dont l'état de performance est moins bon en raison d'une parésie motrice liée à un gliome peuvent être inclus.
Contraception efficace et appropriée pour les patients (hommes et femmes) en âge de procréer pendant toute la durée de leur participation à l'étude et pendant les 6 mois suivant la fin du traitement.
Test de grossesse négatif (bêta-HCG sérique ou test urinaire) évalué dans la semaine précédant la randomisation chez les femmes sexuellement actives en âge de procréer.
Nombre absolu de neutrophiles > 1,5 x 10^9/l, plaquettes > 100 x 10^9/l.
Bilirubine totale < 1,5 x LSN, AST et ALT < 2,5 x LSN.
Créatinine sérique < 1,5 x LSN pour l'âge. Si la créatinine sérique est > 1,5 x LSN, la clairance de la créatinine doit être > 70 ml/min/1,73 m² (conformément à la pratique locale).
Tests de coagulation normaux dans les plages de référence locales.
Consentement éclairé écrit des parents/représentants légaux, du patient, et consentement en fonction de l'âge avant la randomisation, conformément aux directives locales, régionales ou nationales.

Critères d’exclusion :

Critères de non-éligibilité pour l'inclusion (enregistrement) dans l'étude BIOMEDE 2.0 :

Hémorragie intratumorale massive spontanée non contrôlée. Les patients présentant une hémorragie postopératoire seront autorisés à participer à l'étude à condition que l'hémorragie soit contrôlée. La même règle s'applique aux autres complications postopératoires (infection, fuite de LCR, absence de fermeture de la plaie, collection sous-durale...).
Tout autre traitement anticancéreux concomitant non prévu par ce protocole n'est pas autorisé, à l'exception des corticostéroïdes et du Bevacizumab qui sont autorisés pendant le protocole. Le bevacizumab n'est pas autorisé avant et jusqu'à 15 jours après l'intervention chirurgicale. L'utilisation de bévacizumab et de corticostéroïdes sera prise en compte lors de l'évaluation de la possibilité de progression/pseudoprogression.
Tout autre cancer diagnostiqué au cours des 5 dernières années.
Maladie intercurrente non contrôlée ou infection active.
Toute autre condition comorbide qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait entraver la participation à l'étude.
Incapacité de suivi médical (raisons géographiques, sociales ou mentales).
Patient ayant déjà subi une irradiation du tronc cérébral pour un autre néoplasme.
Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental pendant le traitement de l'étude.
Patient sous tutelle ou privé de liberté par décision judiciaire ou administrative ou incapable de donner son consentement.

Critères de non-éligibilité pour la randomisation dans l'étude BIOMEDE 2.0 :

Toxicité organique actuelle > grade 2 selon le NCI-CTCAE version 5.0, en particulier maladie cardiovasculaire ou rénale (y compris, mais sans s'y limiter : syndrome du QT long congénital, syndrome néphrotique, glomérulopathie, hypertension artérielle non contrôlée en dépit d'un traitement adéquat).
L'administration d'ONC201 doit être évitée chez les patients présentant :
Prolongation de l'intervalle QT/QTcF (intervalle QTc > 480 millisecondes) de préférence en utilisant la formule de correction QT de Frederica sur deux ECG séparés d'au moins 48 heures.
- Antécédents de torsades de pointes ou d'insuffisance cardiaque, hypokaliémie ou antécédents familiaux de syndrome du QT prolongé.
- Utilisation concomitante obligatoire de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT/QTc. Dans ce cas, les patients seront traités dans le groupe évérolimus sans randomisation (sauf en cas de contre-indication à l'évérolimus).
Femmes enceintes ou allaitantes.
Les patients atteints d'une maladie chronique du VHB compatible avec l'essai ne sont pas exclus de l'étude. Ces patients randomisés pour recevoir un traitement par évérolimus feront l'objet d'un contrôle régulier de la charge virale tout au long de l'étude.
Les patients prenant des inhibiteurs ou des inducteurs puissants de P450 ou des inhibiteurs de PgP ne sont pas exclus de l'étude, mais la concentration d'évérolimus doit être surveillée attentivement afin d'éviter toute toxicité. Il est préférable d'envisager des médicaments alternatifs.
Les patients présentant une intolérance congénitale au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose et du galactose ne seront pas randomisés et seront traités dans le bras ONC201 (sauf en cas de contre-indication à ONC201).
Les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants de l'évérolimus (substance active, autres dérivés de la rapamycine ou excipients) ne seront pas randomisés et seront traités dans le bras ONC201 (sauf en cas de contre-indication à ONC201).
Les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants de l'ONC201 (produit pharmaceutique ou excipients) ne seront pas randomisés et seront traités dans le bras évérolimus (sauf en cas de contre-indication à l'évérolimus).

Centres d'investigation

En cours

Nom :	CHU de Reims
Ville :	REIMS

RESPONSABLE MÉDICAL

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