H.E.C.T.O.R. - KRYSTAL-17

Essai clinique

Type :	Industriel
Statut :	Ouvert
Phase :	II
Type de traitement :	Thérapie ciblée, Immunothérapie
Étape de prise en charge :	Stade métastatique : 1ère Ligne, Stade localisé : traitement locorégional initial
Date d'ouverture :	21/02/2024
Date clôture :	31/10/2028
Promoteur :	Mirati Therapeutics, Inc.
Progression du cancer:	Loco-régional et à distance

Résumé :

La phase 2 de cette étude évalue l’efficacité et la sécurité de MRTX849 (adagrasib) en monothérapie et en association avec le pembrolizumab dans des cohortes de patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé, porteurs d’une mutation KRAS G12C, quel que soit le TPS PD-L1, et éligibles à un traitement de première ligne.

La phase 3 de l’étude compare l’efficacité de l’adagrasib en association avec le pembrolizumab versus le pembrolizumab seul chez des patients atteints d’un CPNPC squameux ou non squameux, localement avancé non résécable ou métastatique, porteurs d’une mutation KRAS G12C, avec un TPS PD-L1 ≥ 50 %, et éligibles à un traitement de première ligne.

Domaines/spécialités :

Cancers thoraciques

Adénocarcinome (CBNPC)
Carcinome bronchique épidermoïde (CBNPC)

Pathologies :

Tumeur maligne des bronches et du poumon - Cim10 : C34

Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme

Age minimum : 18 ans

Critères d’inclusion :

Diagnostic confirmé histologiquement de CBNPC non résécable ou métastatique avec mutation KRAS G12C.
- Cohorte A* : histologie malpighienne ou non malpighienne
- Cohortes C et E* : histologie non squameuse uniquement
- REMARQUE : le patient ne doit pas être candidat à un traitement définitif (par exemple, chimioradiothérapie pour une maladie localement avancée).
Présence d'une maladie mesurable selon RECIST v1.1.
Traitement antérieur, TPS et statut mutationnel :
- Cohorte A : les patients doivent être en première ligne, n'avoir jamais reçu de traitement, présenter une mutation KRAS G12C et un TPS PD-L1 ≥ 1 %. et un TPS PD-L1 ≥ 1 %.
- Cohorte C : patients avec mutation KRAS G12C, PD-L1 TPS < 50%, et :
  - ont déjà effectué 4 cycles de chimiothérapie d'induction standard à base de sels de platine, avec pembrolizum. chimiothérapie d'induction standard à base de platine avec pembrolizumab ET
  - ont présenté une maladie stable (SD), une réponse partielle (PR) ou une réponse complète (CR) selon l'évaluation de l'investigateur après l'achèvement de 4 cycles de chimiothérapie d'induction standard à base de platine avec pembrolizumab. chimiothérapie d'induction à base de sels de platine avec pembrolizumab OU
  - Patients ayant reçu < 4 cycles (c'est-à-dire 2 à 3 cycles) d'une chimiothérapie d'induction à base de platine avec pembrolizumab. d'induction à base de platine avec pembrolizumab sont éligibles si la chimiothérapie a été arrêtée prématurément en raison d'une toxicité intolérable. la chimiothérapie a été interrompue prématurément en raison d'une toxicité intolérable (p. ex. myélosuppression documentée).
- Cohorte E : les patients doivent être en première ligne, naïfs de traitement, avec une mutation KRAS G12C et un TPS PD-L1 < 50 %.
Disponibilité d'un échantillon de tumeur (primaire ou métastatique, archivé ou récemment obtenu) pour les tests en laboratoire central. pour l'analyse en laboratoire central des altérations génétiques corrélatives.
Âge ≥ 18 ans.
Espérance de vie d'au moins 6 mois.
Rétablissement des effets indésirables d'une thérapie locorégionale antérieure jusqu'au niveau de base ou de grade 1 (à l'exception de l'alopécie).
Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) à 0 ou 1.
Valeurs de laboratoire au cours de la période de dépistage :
- Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1 000/mm3 (≥ 1,0 × 109/L)
- Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 × 109/L)
- Hémoglobine ≥ 9 g/dL, en l'absence de transfusions ou d'érythropoïétine pendant au moins 2 semaines
- Bilirubine totale ≤ 1,5 × ULN (si associée à des métastases hépatiques ou à la maladie de Gilbert, ≤ 3 × LSN)
- AST et ALT ≤ 3,0 × LSN (en cas de métastases hépatiques, ≤ 5 × LSN)
- Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min
Les femmes en âge de procréer ou les hommes dont la partenaire est une femme en âge de procréer acceptent d'utiliser un moyen de contraception pendant leur participation à l'étude et pendant une période de 6 mois après la fin du traitement de l'étude.
Avoir terminé le processus de consentement éclairé, y compris la signature de l'Institutional Review Board (IRB)/Ethics(IRB)/Comité d'éthique (CE)-approuvé le formulaire de consentement éclairé (ICF).
Accepter de se conformer aux instructions et aux exigences de l'essai clinique.

Critères d’exclusion :

Traitement systémique antérieur :
- pour un CBNPC localement avancé ou métastatique, y compris chimiothérapie ou CIT (Cohortes A et E uniquement) REMARQUE : un traitement systémique antérieur ou une chimioradiothérapie administrés dans un cadre adjuvant et néoadjuvant sont autorisés si la dernière dose du traitement systémique antérieur a été administrée > 1 an avant la première dose du traitement systémique. OU
- ciblant la mutation G12C du gène KRAS (par exemple, sotorasib, adagrasib), quel que soit le contexte (toutes les cohortes) OU
- a reçu un traitement d'entretien, p. ex. pembrolizumab et/ou pemetrexed après 4 à 6 cycles d'un traitement à base de platine en première intention (cohorte C uniquement)
Radiothérapie pulmonaire > 30 Gy dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
Métastases cérébrales actives. Les patients sont éligibles si les métastases cérébrales sont traitées de manière adéquate et si les patients sont neurologiquement stables pendant au moins 2 semaines avant la première dose de l'étude sans utiliser de corticostéroïdes ou s'ils reçoivent une dose stable ou décroissante de ≤ 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent).
Méningite carcinomateuse ou métastases leptoméningées.
Maladie auto-immune ou inflammatoire active ou antérieurement documentée, y compris :
- Maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
- Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumopathie radique nécessitant des stéroïdes, ou tout signe de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie cliniquement active.
- Autre maladie auto-immune médicalement active dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude.
- REMARQUE : Les patients éligibles sont ceux atteints de diabète de type 1, de vitiligo, de la maladie de Graves nécessitant uniquement une substitution hormonale, d'hypothyroïdie ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique au cours des 2 dernières années.
Conditions d'immunodépression, comme suit :
- Utilisation de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude (à l'exception des corticostéroïdes ≤ 10 mg de prednisone ou son équivalent)
- Antécédents d'immunodéficience primaire
- Antécédents de greffe allogénique
Administration d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
Hypersensibilité sévère connue au(x) médicament(s) de l'étude et/ou à l'un de ses excipients.
Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite B (VHB) ou C (VHC) aiguë ou chronique. Il convient de noter que les éléments suivants sont autorisés :
- Les patients ayant déjà été infectés par le VHB et qui sont :
  - considérés comme ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie par la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [HBcAb] et l'absence de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]) ; ou
  - Considéré comme porteur inactif du VHB (défini par la présence de l'Ag HBs, avec une ALT normale et un ADN du VHB <2 000 UI/mL ou <10 000 copies/mL).
  - Note : Pour les patients dans un état inactif de portage du VHB ou dont l'infection par le VHB a été résolue, le risque de réactivation du VHB doit être pris en compte et la nécessité d'une prophylaxie anti-VHB avant l'inclusion doit être soigneusement évaluée conformément aux directives locales.
- Patients traités pour le VHC et dont la charge virale n'est pas détectable.
- Patients traités pour le VIH et dont la charge virale n'est pas détectable sous le régime actuel depuis au moins un mois avant l'inscription.
Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
Antécédents de maladie intestinale ou de chirurgie gastrique majeure susceptible de modifier l'absorption du traitement à l'étude ou incapacité à avaler des médicaments par voie orale.
Anomalies cardiaques parmi les suivantes :
- Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
- Fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée au cours des 6 derniers mois.
- Insuffisance cardiaque congestive ≥ NYHA classe 3 au cours des 6 derniers mois.
- Intervalle QTc allongé > 480 millisecondes ou antécédents familiaux ou médicaux de syndrome du QT long congénital.
Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
Besoin permanent d'un médicament présentant l'une des caractéristiques suivantes et ne pouvant être remplacé par un autre traitement avant l'entrée dans l'étude : risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou de torsades de pointes; substrat du CYP3A avec un index thérapeutique étroit ; inducteur puissant du CYP3A et/ou de la P-gp ; inhibiteur puissant de la BCRP ; et inhibiteurs de la pompe à protons.
Présence connue ou suspectée d'une autre tumeur maligne qui pourrait être confondue avec la tumeur maligne à l'étude lors de l'évaluation de la maladie.
Grossesse connue ou suspectée. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif pendant la période de dépistage avant le début de l'étude.
Allaitement ou projet d'allaitement pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement de l'étude.
Toute maladie grave, maladie intercurrente non contrôlée, maladie psychiatrique, infection active ou non contrôlée, ou toute autre maladie, ou tout autre antécédent médical, y compris les résultats de laboratoire, qui, de l'avis de l'investigateur, serait susceptible d'interférer avec la participation du patient à l'étude ou avec l'interprétation des résultats de l'étude.

Centre d'investigation

En cours

Nom :	Centre Georges François Leclerc - CGFL
Ville :	DIJON (21)

RESPONSABLE MÉDICAL

Aucun responsable médical renseigné

CONTACT TECHNIQUE

Aucun contact technique renseigné

Référentiels Oncologik

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