Etude de phase Ib évaluant la toxicité et l'efficacité du crizotinib soit en association soit en monothérapie chez l'enfant atteint d'un cancer avec expression de ALK, ROS1 ou MET.

Essai clinique

Type : Institutionnel
Statut : Ouvert
Phase : I
Type de traitement : Thérapie ciblée
Étape de prise en charge : Diagnostic, Stade métastatique : 1ère Ligne
Date d'ouverture : 04/04/2022
Date clôture : 31/12/2029
Promoteur : Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

Le but de cette étude, européennes, multicentrique, est de rechercher la dose efficace de Crizotinib soit en monothérapie, soit en combinaison avec la vinblastine ou le temsirolimus chez des patients âgés de 1 à 21 ans, atteints d'une pathologie maligne présentant une anomalie génétique de ALK, MET ou ROS 1 incluant, les lymphomes anaplasiques à grandes cellules réfractaires ou en rechute, les rhabdomyosarcomes et neuroblastomes ou tout autre pathologie maligne réfractaire ou en rechute présentant une altération génétique de ALK, MET ou ROS1.

Domaines/spécialités :
  • Cancers hématologiques
    • Lymphome diffus à grandes cellules B
  • Sarcomes (tissus mous et os)
  • Toutes tumeurs solides
Pathologies :
  • Tumeur maligne des nerfs périphériques et du système nerveux autonome - Cim10 : C47
  • Tumeur maligne du rétropéritoine et du péritoine - Cim10 : C48
  • Tumeur maligne du tissu conjonctif et des autres tissus mous - Cim10 : C49
  • Tumeur maligne de la surrénale - Cim10 : C74
  • Lymphomes à cellules T/NK matures - Cim10 : C84
  • Lymphome non hodgkinien, de types autres et non précisés - Cim10 : C85
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 12 mois
Age maximum : 21 ans
Critères d’inclusion :
  • Age ≥ 1 an et ≤ 21 ans.
  • Maladie compatible avec l’escalade de dose (maladie mesurable ou non mesurable autorisée), l’expansion de doses (maladie mesurable requise, sauf en cas de neuroblastome pour lequel une fixation ostéomédullaire en MIBG sans maladie mesurable est autorisée).
  • Pour les rhabdomyosarcomes (RMS) : maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
  • Pour les neuroblastomes (NBL) : maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ou maladie évaluable (positivité de la MIBG I123 avec ou sans métastases ostéomédullaires).
  • Maladie mesurable par RECIST1.1.
  • Maladie mesurable définie par au moins un ganglion dont le plus grand diamètre est > 1,5 cm (critère de réponse du LNH pédiatrique).
  • Score de Lansky > 60 % ou score de Karnofsky > 60 %.
  • Espérance de vie ≥ 12 semaines.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 0,75 x 10^9/L et plaquettes ≥ 75 x 10^9/L pour les patients sans envahissement de moelle osseuse (polynucléaires neutrophiles ≥ 0,50 x 10^9/L et plaquettes ≥ 50 x 10^9/L pour les patients avec envahissement de la moelle osseuse).
  • Fonction rénale : ≤ 1,5 x LNS ajustée à l’âge.
  • Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS et bilirubine ≤ 1,5 x LNS mais ≤ 5 x LNS (et ≤ 2,5 x LNS pour la bilirubine) si métastases hépatiques.
  • Test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant l’initiation au traitement à l’essai pour les jeunes femmes en âge de procréer.
  • Contraception efficace pour les jeunes femmes en âge de procréer pendant la durée de l’étude et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du traitement à l’étude.
  • Consentement éclairé signé des patients et/ou de leurs parents ou tuteurs légaux.

 

  • Groupe 1 : Diagnostic de lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) confirmé par histologie ou cytologie ; Aberration du gène cible définie par translocation t (2 ;5), translocation (1 ;2), t (2 ;3), inv (2), t (2 ;22) dans toutes les cellules tumorales ou des résultats obtenus soit par immunohistochimie-ALK soit par FISH ou PCR.
  • Groupe 2 : Diagnostic de neuroblastome ou de rhabdomyosarcome confirmé par histologie ou cytologie ; Aberration du gène cible définie par une mutation ponctuelle dans le domaine kinase de ALK qui résulte en un changement d’acide aminé et qui n'est pas un polymorphisme connu, une amplification du gène ALK, définie comme ≥ 9 copies par cellule, ou 4 copies par génome haploïde. Lorsqu'elle est évaluée par FISH, l'amplification ALK doit être observée dans des clusters de cellules tumorales (pas seulement des cellules isolées) ou dans plus d’un tiers des cellules tumorales et par une translocation dans plus de 15% des cellules tumorales (par break apart FISH-assay). OU Une amplification du gène MET, définie comme ≥ 5 signaux MET par cellule tumorale (par break apart FISH-assay), une mutation MET, définie par la présence d'une mutation somatique (directe, séquençage bidirectionnel de l'exon 16-19 du MET) et un réarrangement TFE3, défini comme au moins 15% de cellules réarrangées (FISH homemade break-apart TFE3 probe set : RP11-344N17 and RP11-552J9).
  • Groupe 3 : Diagnostic confirmé par histologie ou cytologie d’autre tumeur solide ou lymphome autre que le LAGC (au diagnostic initial) en rechute ou réfractaire à la thérapie standard. Patients atteints de TMI (tumeur myofibroblastique inflammatoire) nouvellement diagnostiquée chez qui une chirurgie radicale est jugée irréalisable ou entraînant une importante morbidité ou mutilation ; Pour ALK : Une mutation ponctuelle dans le domaine kinase de ALK qui résulte en un changement d’acide aminé et qui n'est pas un polymorphisme connu, une amplification du gène ALK, définie comme ≥ 9 copies par cellule, ou 4 copies par génome haploïde. Lorsqu'elle est évaluée par FISH, l'amplification ALK doit être observée dans des clusters de cellules tumorales (pas seulement des cellules isolées) ou dans plus d’un tiers des cellules tumorales et une translocation dans plus de 15% des cellules tumorales (par break apart FISH-assay) ; Pour ROS1 : Un réarrangement ROS1 dans plus de 15% des cellules tumorales (par break apart FISH-assay) ; Pour MET : Une amplification du gène MET, définie comme ≥ 5 signaux MET par cellule tumorale (par break apart FISH-assay), une mutation MET, définie par la présence d'une mutation somatique (directe, séquençage bidirectionnel de l'exon 16-19 du MET), et un réarrangement TFE3, défini par au moins 15% de cellules réarrangées (FISH homemade break-apart TFE3 probe set : RP11-344N17 and RP11-552J9).
Critères d’exclusion :
  • Métastases du SNC et/ou des tumeurs primitives du SNC et/ou un lymphome avec atteinte neuro-méningée, défini par un statut SNC3.
  • Neuroblastome avec atteinte exclusive de la moelle osseuse.
  • Autres maladies graves ou conditions médicales.
  • Infection active non contrôlée.
  • Alteration de la fonction gastro-intestinale ou antécédent de maladie gastro-intestinale pouvant altérer l’absorption du crizotinib (maladies ulcératives, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhées, syndrome de malabsorption...).
  • Fraction de raccourcissement
  • Troubles du rythme cardiaque de grade ≥ 2 selon les critères NCI CTCAE, fibrillation auriculaire incontrôlée de tout grade, ou intervalle QTcF > 470 msec.
  • Antécédents de fibrose interstitielle de grade 3 ou 4 diffuse ou étendue ou maladie pulmonaire interstitielle, y compris des antécédents de pneumonie, de pneumopathie allergique, pneumonie interstitielle, pneumopathie interstitielle, bronchiolite oblitérante, et fibrose pulmonaire, mais pas d’antécédents de pneumopathie post-radique.
  • Traitement anticancéreux systémique antérieur terminé dans les 2 semaines avant l’initiation au traitement à l’étude et dans la semaine pour la chimiothérapie métronomique orale.
  • Traitement expérimental dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
  • Antécédent de thérapie ciblée sur ALK, ROS1 ou MET.
  • Utilisation concomitante de médicaments ou d’aliments connus pour être des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 ainsi que des médicaments présentant un risque connu d’allongement du QT.
  • Traitement de prophylaxie antirejet.
  • Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude.
  • Réaction active du greffon contre l’hôte et datant de moins de 3 mois après une greffe allogénique.
  • Toute toxicité non résolue due à un médicament anticancéreux antérieur.
  • Présence d’événements indésirables de grade > 2 lié à un traitement antérieur anticancéreux jugé cliniquement pertinent.
  • Antécédents de réactions allergiques aux composés ou à leurs solvants.
  • Présence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant potentiellement entraver le respect du protocole de l’étude et son suivi.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Centre d'investigation

En cours
Nom : CHRU de NANCY
Ville : NANCY (54)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : Recherche Clinique
Prénom : générique
Téléphone : 03 83 15 52 81
Email : cci@chru-nancy.fr

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