Une étude de phase I/II sur le Brigatinib chez des enfants et des jeunes adultes atteints de lymphome anaplasique à grandes cellules ALK+, des tumeurs myofibroblastiques inflammatoires ou d'autres tumeurs solides.

Essai clinique

Type : Académique
Statut : Ouvert
Phase : II
Type de traitement : Thérapie ciblée
Étape de prise en charge : Récidive locale ou biologique, Stade métastatique : 1ère Ligne, Stade métastatique : 2ème Ligne, Stade métastatique : 3ème Ligne et +
Date d'ouverture : 23/09/2022
Date clôture : 30/12/2029
Promoteur : Prinses Maxima Centrum voor Kinderoncologie B.V
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

Il s'agit d'une étude ouverte de phase I-II d'escalade de dose et d'expansion visant à définir la dose recommandée de brigatinib en monothérapie chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'ALCL ALK+, d'IMT ou d'autres tumeurs solides, et à évaluer la pharmacocinétique, la sécurité (à long terme) et l'efficacité du brigatinib chez ces enfants.

La phase 1 sera une phase d'escalade de dose utilisant un modèle rolling-6, visant à recruter un minimum de 6 et un maximum de 18 patients évaluables dans deux niveaux de dose (et moins 1), au moins 2/3 des patients inclus seront ≤18 ans.

La phase 2 sera la partie de l'étude consacrée à l'expansion de la cohorte tumorale afin d'évaluer plus avant la sécurité, la tolérance et l'activité clinique/l'efficacité du brigatinib en monothérapie dans deux cohortes spécifiques de tumeurs :

Cohorte B1 : ALK+ IMT La taille de l'échantillon prévue pour la phase 2 est de 12 patients atteints d'IMT. Les patients inclus dans la partie de l'étude de phase 1 sur l'escalade de dose de l'IMT en monothérapie seront inclus dans l'analyse de la cohorte d'expansion s'ils reçoivent le RP2D, et compteront pour la taille totale de l'échantillon de 12 patients.
Cohorte B2 : ALCL+ La taille de l'échantillon prévue pour la phase 2 est de 22 patients atteints d'ALCL. Les patients inclus dans la partie de l'étude de phase 1 d'escalade de dose pour l'ALCL en monothérapie seront inclus dans l'analyse de la cohorte d'expansion s'ils reçoivent le RP2D, et compteront pour la taille totale de l'échantillon de 22 patients.

Domaines/spécialités :
  • Cancers hématologiques
    • Lymphomes T périphériques
  • Sarcomes (tissus mous et os)
  • Toutes tumeurs solides
Pathologies :
  • Tumeur maligne du côlon - Cim10 : C18
  • Tumeur maligne des bronches et du poumon - Cim10 : C34
  • Tumeur maligne du tissu conjonctif et des autres tissus mous - Cim10 : C49
  • Tumeur maligne du sein - Cim10 : C50
  • Tumeur maligne de l'ovaire - Cim10 : C56
  • Tumeur maligne du rein, à l'exception du bassinet - Cim10 : C64
  • Lymphomes à cellules T/NK matures - Cim10 : C84
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 12 mois
Age maximum : 25 ans
Critères d’inclusion :
  • Les patients doivent être âgés de 1 à moins de 26 ans au moment de l'inscription et être capables d'avaler des comprimés de brigatinib au moment de l'inscription, avec un poids minimum de 10 kg. Note : pour la phase 1, seuls les patients âgés de ≤18 ans seront éligibles. Une formulation liquide pour les enfants dont le poids est inférieur à 10 kg ou pour ceux qui ne peuvent pas avaler de comprimés est en cours de développement.
  • Les patients doivent avoir un diagnostic histologique de cancer confirmé au début de l'étude. Chez les patients pour lesquels le médecin traitant considère qu'une nouvelle biopsie à la rechute (ou au moment de la maladie réfractaire) n'est pas réalisable, le matériel archivé du diagnostic doit être disponible pour un examen central.
  • Les patients doivent fournir des résultats antérieurs montrant une aberration ALK activante dans la tumeur selon les résultats du laboratoire local, et le matériel doit être disponible pour la confirmation du statut ALK par le laboratoire central. Pour les ALCL ALK+, la détection d'ALK par immunohistochimie (IHC) est suffisante pour l'inclusion, tous les autres requièrent une preuve moléculaire d'un gène de fusion ou d'une mutation ALK par FISH, PCR ou NGS. La détection de l'ALK sera confirmée de manière centralisée par FISH.
  • Pour la phase 1 :
    • Les patients atteints d'ALCL doivent être en rechute/réfractaires ou intolérants aux thérapies standard. La maladie réfractaire pour l'ALCL est définie comme suit
    • l'absence de réponse à l'ALCL99 ou à une autre chimiothérapie standard (SD ou PD de lésions mesurables), et/ou
    • une positivité de la MRD par PCR qualitative pour la prophase NPM-ALK après un bloc d'ALCL99/autre chimiothérapie standard (avant la deuxième cure de chimiothérapie).
    • Les patients atteints de TMI en rechute/réfractaire (R/R) ne doivent pas être en mesure de subir une résection chirurgicale curative sans causer de mutilation. Les patients nouvellement diagnostiqués avec une TMI ALK+ non résécable, ou lorsque la chirurgie impliquerait une mutilation sévère, peuvent également être inclus, ainsi que les patients atteints de maladie métastatique.
    • Les patients atteints d'autres tumeurs solides (à l'exclusion des TMI) doivent être en rechute ou réfractaires.
  • Pour la phase 2, les patients doivent présenter une maladie mesurable et/ou évaluable :
    • Les patients atteints d'ALCL doivent être en rechute ou réfractaires. La maladie réfractaire pour l'ALCL est définie comme suit :
    • l'absence de réponse à l'ALCL99 ou à une autre chimiothérapie standard (SD ou PD de lésions mesurables), et/ou
      • positivité de la MRD par PCR qualitative pour la prophase NPM-ALK après un bloc d'ALCL99/autre chimiothérapie standard (avant la deuxième cure de chimiothérapie).
  • Patients atteints de TMI R/R TMI ALK+ en rechute/réfractaire, ou TMI ALK+ nouvellement diagnostiquée, y compris avancée et métastatique, qui ne peut être réséquée chirurgicalement sans causer de mutilation.
  • État de performance : État de performance de Karnofsky ≥40 % pour les patients âgés de plus de 16 ans ou échelle de jeu de Lansky ≥40 % pour les patients âgés de ≤16 ans.
  • Les patients ne doivent pas recevoir d'autres médicaments expérimentaux (définis comme des produits médicinaux non encore approuvés pour quelque indication que ce soit, y compris des thérapies alternatives ou à base de plantes) dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou pendant la durée de l'étude.
  • Pour les patients recevant un traitement antérieur :
  • Les patients ayant déjà reçu un traitement antérieur par des inhibiteurs de l'ALK, à l'exception du brigatinib, peuvent être inclus dans cette étude.
  • Les patients doivent avoir récupéré au grade <2 NCI CTCAE v5.0 ou à la ligne de base, de toute toxicité non hématologique (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique) due à un traitement antérieur.
  • Patients ayant rechuté alors qu'ils recevaient un traitement cytotoxique : au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin de la dernière dose de chimiothérapie avant que la première dose de brigatinib puisse être administrée.
  • Les patients ayant subi une rechute après une HSCT antérieure sont éligibles, à condition qu'ils ne présentent aucun signe de maladie aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte (GVHD), qu'ils ne reçoivent pas de prophylaxie ou de traitement contre la GVHD et qu'ils soient au moins 45 jours après la transplantation au moment de l'inscription.
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : avant la première dose de brigatinib, au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin d'un traitement par facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou d'autres facteurs de croissance, et au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin d'un traitement par pegfilgrastim.
  • Produits biologiques et thérapies ciblées :
    • Immunothérapie : Avant la première dose de brigatinib, au moins 30 jours doivent s'être écoulés depuis la fin de tout type d'immunothérapie (anticorps monoclonaux [anti-PD1/PDL1], vaccins tumoraux, cellules T à récepteur antigénique chimérique [CAR], etc.)
    • Autre : avant la première dose de brigatinib, au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents dont les effets indésirables (EI) sont connus et surviennent plus de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les EI sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec le responsable médical du promoteur.
    • Traitement immunosuppresseur : Avant la première dose de brigatinib, au moins 14 jours doivent s'être écoulés après la fin du traitement immunosuppresseur (y compris les régimes suivant une greffe de cellules souches).
    • Pour les patients symptomatiques qui ont besoin d'un soulagement urgent (c'est-à-dire obstruction des voies respiratoires), des doses thérapeutiques de corticostéroïdes peuvent être administrées pendant une courte période (jusqu'à 5 jours).
    • Radiothérapie (XRT) : Aucune période d'élimination n'est nécessaire en cas d'irradiation d'un site extramédullaire autre que le SNC et les poumons ; ≥45 jours doivent s'être écoulés si le patient a déjà reçu une irradiation corporelle totale ou une radiothérapie crânio-spinale ou crânienne ; ≥28 jours doivent s'être écoulés si le patient a reçu une radiothérapie des poumons. Pour les patients ayant reçu une radiothérapie aux deux poumons, ou en cas de radiothérapie stéréotaxique, les IP doivent être consultés avant l'inclusion.
  • Les patients doivent satisfaire aux exigences relatives à la fonction des organes et des systèmes, comme indiqué ci-dessous :
    • Les patients doivent avoir des fonctions rénales et hépatiques adéquates, comme l'indiquent les valeurs de laboratoire suivantes :
      • La créatinine sérique du patient doit être ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle en fonction de l'âge. Si la créatinine sérique est supérieure à 1,5 x la LSN institutionnelle, le patient doit avoir un DFG radioisotopique ≥ 70mL/min/1,73m2.
      • Fonction hépatique adéquate définie comme suit : bilirubine directe ≤1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ET AST et ALT doivent être ≤5 fois la LSN pour l'âge (sauf en cas d'implication du foie ou de processus inflammatoire histiocytaire/macrophagique).
      • Aucune preuve clinique, radiologique ou de laboratoire de pancréatite, y compris
        • La lipase sérique doit être <2 fois la limite supérieure de la normale (ULN) et
        • L'amylase sérique doit être <2 fois la limite supérieure de la normale (ULN).
    • Numération absolue des neutrophiles : ≥0,75 × 10 9/L, sauf en cas de syndrome d'activation macrophagique (SAM) ou d'atteinte de la moelle osseuse.
    • Numération plaquettaire
      • En phase 1 : Numération plaquettaire : ≥75 × 10^9/ L, sauf en cas de MAS ou d'atteinte de la moelle osseuse
      • En phase 2 : : Numération plaquettaire : ≥75 × 10^9/ L, sauf en cas de MAS ou d'atteinte de la moelle osseuse. Hémoglobine ≥8 g/dL ou 5,0 mmol/L (les transfusions de globules rouges [GR] pour atteindre cette valeur sont autorisées à condition que le patient ne présente aucun signe de saignement actif ou d'hémolyse).
  • Fonction cardiaque adéquate définie par une fraction de raccourcissement ≥27% par échocardiographie OU une fraction d'éjection du ventricule gauche ≥50% par scintigraphie à acquisition multiple.
  • Intervalle QT normal corrigé selon la méthode de Fridericia (QTcF) sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage, défini comme un QTcF de ≤450 ms.
  • Avoir une espérance de vie de ≥3 mois.
  • Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant l'inclusion.
  • Les femmes ayant un enfant doivent accepter de ne pas l'allaiter pendant la durée de l'étude.
  • Contraception :
    • Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pour les hommes et hautement efficace pour les femmes, approuvée par l'investigateur pendant l'étude, conformément aux recommandations du CTFG, pendant au moins 8 mois pour les femmes et au moins 5 mois pour les hommes après la dernière dose de brigatinib.
    • Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent (mais pas exclusivement) les méthodes contraceptives suivantes :
      • contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation
      • contraception hormonale progestative associée à une inhibition de l'ovulation
      • dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), abstinence sexuelle.
  • Consentement écrit volontaire et éclairé conformément à la loi et aux règlements.
Critères d’exclusion :
  • Patients recevant un traitement systémique par des inhibiteurs ou des inducteurs forts ou modérés du CYP3A dans les 14 jours ou cinq temps de demi-vie, selon la durée la plus courte, avant la première dose du médicament à l'étude (voir la section 5.2 pour une liste d'exemples de médicaments).
  • Diagnostic d'une autre tumeur maligne primaire concomitante.
  • Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :
    • Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant le début de l'étude.
    • Antécédents ou présence d'un bloc cardiaque et/ou d'arythmies ventriculaires ou auriculaires cliniquement significatives.
    • Hypertension non contrôlée définie comme une élévation persistante de la pression artérielle systolique et/ou diastolique à un niveau ≥95e percentile en fonction de l'âge, du sexe et des percentiles de taille, en dépit d'un traitement antihypertenseur approprié.
  • Chimiothérapie non prévue par le protocole, radiothérapie, autre agent expérimental ou immunothérapie pendant que le patient suit le traitement de l'étude.
  • Toute maladie affectant l'absorption gastro-intestinale.
  • Infection systémique en cours ou active, séropositivité active au VIH ou infection active connue à l'hépatite B ou C.
  • Toute affection ou maladie préexistante qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du brigatinib.
  • Les patients ayant des antécédents d'ischémie/hémorragie vasculaire cérébrale avec des déficits résiduels ne sont pas éligibles (les patients ayant des antécédents d'ischémie/hémorragie vasculaire cérébrale restent éligibles à condition que tous les déficits neurologiques aient disparu).
  • Troubles épileptiques non contrôlés (les patients souffrant de troubles épileptiques qui ne nécessitent pas de médicaments antiépileptiques ou qui sont bien contrôlés par des doses stables de médicaments antiépileptiques sont éligibles).

Centre d'investigation

En cours
Nom : CHRU de NANCY
Ville : NANCY (54)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : Recherche Clinique
Prénom : générique
Téléphone : 03 83 15 52 81
Email : cci@chru-nancy.fr

Référentiels Oncologik

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