EZH-302 / SYMPHONY-1

1. Avoir accepté volontairement de fournir un consentement éclairé écrit et avoir démontré sa volonté et sa capacité à se conformer à tous les aspects du protocole.
2. Les hommes ou les femmes sont âgés de ≥18 ans (≥20 ans pour Taïwan) au moment de fournir un consentement éclairé écrit volontaire.
3. Espérance de vie ≥3 mois avant l'enrôlement.
4. Les sujets ayant des antécédents d'hépatite B ou C sont éligibles à condition que les sujets aient une fonction hépatique adéquate telle que définie par le critère d'inclusion n°15 mais avec une ALT normale et soient négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B avec un ADN VHB indétectable et/ou aient un ARN du virus de l'hépatite C (VHC) indétectable si les anticorps VHC sont positifs. Voir les critères d'exclusion 17 et 18.
5. Avoir un FL confirmé histologiquement, de grade 1 à 3A.
6. Doit avoir été traité par au moins une chimiothérapie, immunothérapie ou chimio-immunothérapie systémique antérieure :
   • a. La thérapie systémique comprend des traitements tels que :
     • Rituximab en monothérapie
     • La chimiothérapie administrée avec ou sans rituximab
     • Les radioimmunoconjugués tels que le 90Y-ibritumomab tiuxetan et le 131I-tositumomab.
   • b. La thérapie systémique ne comprend pas, par exemple :
     • La radiothérapie locale à champ impliqué pour une maladie à un stade limité
     • L'éradication d'Helicobacter pylori
   • c. Les traitements expérimentaux antérieurs seront autorisés à condition que le sujet ait reçu au moins
     • un traitement systémique antérieur, comme indiqué dans le critère d'inclusion n° 6a.
   • d. Les greffes de cellules souches hématopoïétiques autologues/allogéniques (HSCT) antérieures seront autorisées.
   • e. Une thérapie antérieure par cellules T à récepteur d'antigène chimérique (CAR T) sera autorisée.
7. Doit avoir documenté une rechute, une réfractaire ou une PD après un traitement avec une thérapie systémique (réfractaire défini comme moins de PR ou progression de la maladie <6 mois après la dernière dose).
8. Avoir une maladie mesurable telle que définie par la classification de Lugano (Cheson, 2014 ; annexe 5).
9. Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2.
10. Pour les sujets ayant présenté une toxicité cliniquement significative liée à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire une chimiothérapie, une immunothérapie et/ou une radiothérapie)
    • a. Au moment où le sujet fournit un consentement éclairé écrit volontaire, toutes les toxicités ont soit disparu au grade 1 selon la version 5.0 du CTCAE du National Cancer Institute OU sont cliniquement stables et ne sont plus cliniquement significatives.
11. Avoir fourni suffisamment de tissu tumoral pour le test de mutation EZH2 chez tous les sujets afin de permettre la stratification et la détermination du CNG dans un sous-ensemble de sujets WT EZH2 de la partie phase 3 de l'étude.
    • Si le statut de mutation d'EZH2 est connu grâce à des tests spécifiques au site, les sujets peuvent être recrutés, mais un tissu tumoral supplémentaire sera nécessaire pour confirmer le statut d'EZH2 dans des laboratoires spécifiques à l'étude. Si l'échantillon de tumeur archivé a été prélevé plus de 15 mois avant l'administration de la première dose (cycle 1 jour 1), une biopsie fraîche doit être fournie. La biopsie de la tumeur fraîche est appropriée, sauf pour les procédures considérées comme entraînant un risque inacceptable en raison de la localisation anatomique, notamment le cerveau, le poumon/médiastin, le pancréas ou les procédures endoscopiques dépassant l'œsophage, l'estomac ou l'intestin. Les sections de biopsie de tumeur archivées montées sur des lames sont également acceptables. REMARQUE : un test de confirmation sera également effectué pour le stade 1, si un test local d'EZH2 est effectué, à moins que le tissu tumoral soit insuffisant pour effectuer le test après discussion avec le contrôleur médical du promoteur ou de la personne désignée.
12. Délai entre le traitement anticancéreux antérieur et la première dose de tazémétostat, comme suit :
    • Chimiothérapie cytotoxique - Au moins 21 jours.
    • Chimiothérapie non cytotoxique (par exemple, inhibiteur à petite molécule) - Au moins 14 jours.
    • Nitrosourées - Au moins 6 semaines.
    • Anticorps monoclonaux et/ou bispécifiques ou CAR T - Au moins 28 jours.
    • Radiothérapie - Au moins 6 semaines après un traitement antérieur par radio-isotopes ; au moins 12 semaines après une irradiation pelvienne ou corporelle totale de 50 %.
13. Fonction rénale adéquate définie par une clairance de la créatinine calculée ≥30 ml/minute selon la formule de Cockcroft et Gault.
14. Fonctionnement adéquat de la moelle osseuse :
    • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1000/mm3 (≥1,0 × 109/L) en l'absence d'infiltration de la moelle osseuse par le lymphome OU ANC ≥750/mm3 (≥0,75 × 109/L) avec infiltration de la moelle osseuse - Sans soutien par facteur de croissance (filgrastim ou pegfilgrastim) depuis au moins 14 jours.
    • Plaquettes ≥75 000/mm3 (≥75 × 109/L).
    • Évalué au moins 7 jours après la dernière transfusion de plaquettes.
    • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
    • Peut recevoir une transfusion
15. Fonction hépatique adéquate :
    • Bilirubine totale ≤1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN), sauf en cas d'hyperbilirubinémie non conjuguée du syndrome de Gilbert.
    • Phosphatase alcaline (ALP) (en l'absence de maladie osseuse), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN si le sujet présente des métastases hépatiques).
16. Rapport international normalisé (INR) ≤1,5 × ULN et temps de céphaline activé (aPTT) ≤1,5 × ULN (sauf si sous warfarine, alors INR ≤3,0). Chez les sujets présentant un risque thromboembolique, une anticoagulation prophylactique, ou un traitement antiplaquettaire à la discrétion de l'investigateur est recommandé.

17. Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent présenter deux tests de grossesse urinaires ou sériques négatifs (tests de détection de la bêta-gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG] avec une sensibilité minimale de 25 mUI/mL ou unités équivalentes de β-hCG) lors du dépistage avant l'administration du médicament. Le premier test de grossesse doit être effectué dans les 10 à 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et le second test de grossesse doit être effectué dans les 24 heures précédant la première dose du médicament à l'étude. Le sujet ne peut recevoir le médicament à l'étude tant que le médecin de l'étude n'a pas vérifié que les résultats de ces tests de grossesse sont négatifs. Toutes les femmes seront considérées comme étant en âge de procréer, sauf si elles sont naturellement ménopausées (au moins 24 mois consécutifs d'aménorrhée [l'aménorrhée consécutive à un traitement anticancéreux n'exclut pas la possibilité de procréer] et sans autre cause connue ou suspectée) ou si elles ont été stérilisées chirurgicalement (c'est-à-dire hystérectomie totale et/ou ovariectomie bilatérale, la chirurgie ayant été achevée au moins un mois avant l'administration du médicament).

18. Les femmes en âge de procréer (FCBP) inscrites doivent soit pratiquer l'abstinence totale, soit accepter d'utiliser simultanément deux méthodes de contraception fiables. Cela inclut UNE méthode de contraception hautement efficace et UNE méthode contraceptive efficace supplémentaire. La contraception doit commencer au moins 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude, se poursuivre pendant le traitement à l'étude (y compris pendant les interruptions de dose) et pendant 12 mois après l'arrêt du médicament à l'étude. Les sujets féminins doivent également s'abstenir d'allaiter pendant 12 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Si les méthodes de contraception ci-dessous ne sont pas appropriées pour le PBFC, il doit être orienté vers un fournisseur de contraception qualifié afin de déterminer la méthode de contraception médicalement efficace appropriée pour le sujet. Voici des exemples de méthodes de contraception hautement efficaces et de méthodes efficaces supplémentaires :

    • Exemples de méthodes hautement efficaces :

      • Dispositif intra-utérin (DIU)

      • Hormonale (pilule contraceptive combinée [œstrogène et progestérone] inhibitrice de l'ovulation ou système intravaginal/transdermique, injections, implants, système intra-utérin [SIU] libérant du lévonorgestrel, injections de dépôt d'acétate de médroxyprogestérone, pilule à progestérone seule inhibitrice de l'ovulation [par exemple, désogestrel]).
        NOTE : Il existe un risque d'interférence du tazémétostat avec les méthodes de contraception hormonale en raison de l'induction enzymatique.

      • Ligature tubaire bilatérale

      • Vasectomie du partenaire (si elle est médicalement confirmée [azoospermie] et si le partenaire sexuel est unique).

    • Exemples de méthodes efficaces supplémentaires :

      • Préservatif masculin en latex ou synthétique

      • Diaphragme

      • Capuchon cervical

      • REMARQUE : Les sujets féminins en âge de procréer qui sont exemptés de ces exigences en matière de contraception sont ceux qui pratiquent l'abstinence totale de tout contact sexuel hétérosexuel. L'abstinence réelle est acceptable lorsqu'elle correspond au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes de calendrier, d'ovulation, symptothermiques ou postovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

19. Tous les participants à l'étude inscrits doivent être enregistrés dans le programme obligatoire Revlimid REMS™ pour les États-Unis ou Revlimid Global PPP pour les ex-US et être disposés et capables de se conformer aux exigences du programme Revlimid REMS™ ou Revlimid Global PPP, selon le cas, pour le pays dans lequel le médicament est utilisé.

    • Les sujets féminins en âge de procréer (FCBP) doivent se conformer aux tests de grossesse prévus, comme l'exige le programme Revlimid REMS™ (pour les États-Unis) ou Revlimid Global PPP (pour les ex-US). Pendant le traitement de l'étude, la FCBP doit accepter de subir un test de grossesse chaque semaine pendant les 28 premiers jours de participation à l'étude, puis tous les 28 jours pour les FCBP ayant des cycles menstruels réguliers ou inexistants OU tous les 14 jours pour les FCBP ayant des cycles menstruels irréguliers. Les PBFC doivent également subir un test de grossesse à la fin du traitement par lénalidomide, et aux jours 14 et 28 suivant la dernière dose de lénalidomide. Les sujets féminins exemptés de cette exigence sont les sujets qui sont naturellement ménopausés depuis au moins 24 mois consécutifs OU qui ont subi une hystérectomie totale et/ou une ovariectomie bilatérale.

20. Les sujets masculins doivent soit pratiquer l'abstinence totale, soit accepter d'utiliser un préservatif en latex ou synthétique, même en cas de vasectomie réussie (azoospermie médicalement confirmée), lors de contacts sexuels avec une femme enceinte ou un FCBP à partir de la première dose du médicament à l'étude, pendant le traitement à l'étude (y compris pendant les interruptions de dose), et pendant 3 mois après l'arrêt du médicament à l'étude.

REMARQUE : Les sujets de sexe masculin ne doivent pas donner de sperme ou de spermatozoïdes à partir de la première dose du médicament à l'étude, pendant le traitement à l'étude (y compris pendant les interruptions de dose) et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du médicament à l'étude.