Un essai de détection précoce des rechutes moléculaires avec le suivi de l'ADN tumoral circulant et le traitement avec le palbociclib plus fulvestrant par rapport à l'hormonothérapie standard chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ER positif HER2 négatif

Essai clinique

Type : Industriel
Statut : Ouvert
Phase : II
Date d'ouverture : 31/03/2022
Date clôture : 01/09/2030
Promoteur : Royal Marsden NHS Foundation Trust
Progression du cancer: Pas de progression
Résumé :

La détection de la rechute moléculaire par l'analyse de l'ADN tumoral circulant permet d'identifier les patientes atteintes d'un cancer du sein ER positif qui rechutent après un traitement endocrinien adjuvant. Cet essai visera à démontrer que le palbociclib et le fulvestrant peuvent retarder ou prévenir la rechute chez les patientes dont la rechute moléculaire a été détectée par l'ADNct.

L'essai TRAK-ER comportera deux phases, une phase de surveillance de l'ADNct et un essai thérapeutique randomisé chez les patientes dont l'ADNct est positif.

L'essai TRAK-ER mettra en place un programme de dépistage de l'ADNct pour les patientes atteintes d'un cancer du sein ER positif et recevant un traitement endocrinien adjuvant, avec au moins trois années supplémentaires de traitement endocrinien adjuvant standard prévues. Les patientes recrutées dans l'étude TRAK-ER présenteront des caractéristiques cliniques à haut risque afin d'identifier les patientes présentant un risque plus élevé de rechute future.

Des dosages de l'ADNct seront utilisés pour identifier les personnes présentant un risque très élevé de rechute (c'est-à-dire celles dont le résultat de l'ADNct est positif), et pour randomiser cette population à haut risque entre un traitement endocrinien standard et le palbociclib associé au fulvestrant pendant une période pouvant aller jusqu'à deux ans.

Domaines/spécialités :
  • Cancer du sein
Biomarqueurs :
  • HER2
  • ER
Pathologies :
  • Tumeur maligne du sein - Cim10 : C50
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  • Consentement écrit et éclairé à la participation à l'essai et au don de tissus et d'échantillons sanguins
  • Patients de sexe masculin ou féminin âgés de 18 ans ou plus
  • Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2 (voir https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status)
  • Cancer du sein primaire ER+ (score d'Allred 6/8 ou plus, ou coloration dans ≥10% des cellules cancéreuses) et HER2- (immunohistochimie 0/1+ et/ou négatif par hybridation in situ) histologiquement prouvé, tel que déterminé par le laboratoire local.
  • Les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce et à haut risque selon au moins l'un des critères suivants :
  • Chirurgie primaire (aucun autre traitement avant la chirurgie)
    • A. Au moins quatre ganglions lymphatiques axillaires atteints ou un ganglion lymphatique sus-claviculaire positif au moment du diagnostic, ou
    • B. Taille de la tumeur > 5 cm, indépendamment de l'état des ganglions lymphatiques, ou
    • C. 1 à 3 ganglions lymphatiques axillaires atteints et au moins un des éléments suivants : i) taille de la tumeur > 3 cm, ii) grade histologique 3 iii) risque génomique élevé défini par un score de récidive Oncotype Dx >=26, un score Prosigna >=60, un score de risque EPclin >=4,0 ou une catégorie de risque élevé Mammaprint, ou
    • D. Risque résiduel prédit de décès dans les 10 ans d'au moins 15 % selon le modèle PREDICT du NHS (voir l'annexe A3 sur le calcul du risque résiduel prédit de décès avec PREDICT).
  • Chimiothérapie néoadjuvante (chimiothérapie avant la chirurgie) E. Au moins un ganglion lymphatique positif (micrométastase ou macrométastase) après la chimiothérapie F. Ganglions lymphatiques négatifs et taille de la tumeur > 3 cm après la chimiothérapie
  • Thérapie endocrinienne néoadjuvante (thérapie endocrinienne avant la chirurgie) Utiliser les critères de la chirurgie primaire - la stadification de la taille de la tumeur et de l'état des ganglions lymphatiques peut être soit la stadification pathologique après la thérapie endocrinienne, soit la stadification clinique initiale avant la thérapie néoadjuvante.
  • Tissu disponible à partir d'un échantillon de tissu tumoral archivé (provenant d'une biopsie diagnostique, de la chirurgie primaire ou, le cas échéant, d'une maladie résiduelle après une chimiothérapie néoadjuvante).
    • i) Les patientes présentant des tumeurs bilatérales peuvent s'inscrire si elles sont toutes deux ER+ et HER2- et si un échantillon de tissu archivé peut être fourni pour chaque tumeur.
    • ii) Les patientes atteintes d'un cancer du sein multifocal dont les tumeurs examinées histopathologiquement répondent toutes aux critères pathologiques du cancer du sein ER+ et HER2-, et si deux échantillons de tissus d'archives peuvent être fournis.
  • Aucun signe de maladie métastatique à distance macroscopique ou de maladie localement avancée incurable sur les scanners de stadification réalisés à tout moment depuis le diagnostic initial.
  • Patients recevant un traitement endocrinien standard avec des inhibiteurs de l'aromatase (létrozole, anastrazole, exémestane), du tamoxifène ou une combinaison de ces médicaments pendant une durée minimale de 6 mois* et maximale de 7 ans, avec un traitement endocrinien supplémentaire de trois ans prévu. Les patientes pré-ménopausées ou péri-ménopausées peuvent également recevoir des analogues de la GnRH.
    * Les patientes peuvent s'inscrire pendant les 6 premiers mois du traitement endocrinien standard et attendre d'avoir reçu au moins 6 mois de traitement endocrinien avant de commencer la surveillance de l'ADNct.
  • Les patients doivent avoir subi une intervention chirurgicale permettant d'obtenir des marges claires (conformément aux directives locales).
  • Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant les trois premières années de l'essai, s'ils sont randomisés pour recevoir un traitement endocrinien standard pendant toute la durée de l'essai jusqu'à au moins 4 semaines après la dernière dose du traitement, et s'ils sont randomisés pour recevoir le fulvestrant et le palbociclib jusqu'à 2 ans après la dernière dose de fulvestrant (voir section 4.6). Remarque : l'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la méthode de contraception préférée de la patiente.
  • Les patientes sont disposées à subir des analyses sanguines fréquentes.

Critères d'inclusion pour la phase interventionnelle :

  • Consentement éclairé signé pour le traitement
  • Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose de traitement. Si le test d'urine est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera demandé. Si le test d'urine est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
  • Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate (section 4.6), à partir de la première dose du traitement jusqu'à 4 semaines après la dernière dose du traitement s'ils ont été randomisés pour recevoir un traitement endocrinien standard et 2 ans après la dernière dose de fulvestrant s'ils ont été randomisés pour recevoir du fulvestrant et du palbociclib. Remarque : l'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la méthode de contraception préférée de la patiente. Les patientes seront considérées comme n'étant pas en âge de procréer si elles sont ménopausées ou si elles ont subi une stérilisation irréversible.
  • Le patient a une moelle osseuse et une fonction organique adéquates, telles que définies par les valeurs de laboratoire suivantes :
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
    • Plaquettes ≥ 100 × 109/L
    • Hémoglobine ≥ 100 g/L
    • INR ≤1,5
    • Créatinine < 1,5 x LSN et clairance de la créatinine ≥30ml/min
    • Bilirubine totale < ULN, sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui ne peuvent être inclus que si la bilirubine totale est ≤ 3,0 × ULN ou la bilirubine directe ≤ 1,5 × ULN.
    • Alanine aminotransférase (ALT) < 2,5 x LSN
    • Aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 x LSN.
  • Les patientes doivent être post-ménopausées OU Les patientes ou les hommes pré-ménopausés ou péri-ménopausés peuvent être recrutés s'ils ont subi une suppression ovarienne avec l'analogue de la GnRH, la goséréline, ou un analogue de la GnRH similaire. Les patientes doivent avoir commencé à prendre de la goséréline ou un autre analogue de la GnRH au moins 2 semaines avant le premier jour du cycle 1 et continuer pendant toute la durée de l'étude si elles sont randomisées pour recevoir du fulvestrant et du palbociclib.

Patientes ménopausées, telles que définies par au moins un des critères suivants :

  • Âge ≥60 ans ;
  • Âge <60 ans et arrêt des menstruations régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique, et taux sériques d'oestradiol et de FSH compris dans l'intervalle de référence du laboratoire institutionnel pour les femmes post-ménopausées ;
  • Ovariectomie bilatérale documentée ;
Critères d’exclusion :
  • Tout traitement concomitant ou prévu pour le diagnostic actuel de cancer du sein autre qu'une thérapie endocrinienne adjuvante ou un bisphosphonate.
  • Les patientes ayant déjà été exposées à un inhibiteur de CDK 4/6 dans le cadre d'un traitement standard ne peuvent s'inscrire qu'après un délai d'au moins 12 mois suivant la fin du traitement par CDK4/6.
  • L'exposition préalable au fulvestrant n'est pas autorisée.
  • Diagnostic antérieur de cancer, y compris diagnostic antérieur de cancer du sein au cours des 5 dernières années, autre qu'un carcinome non mélanique de la peau ou un carcinome cervical in situ.
  • Les patientes ayant déjà participé à un essai thérapeutique dans le cadre duquel la thérapie expérimentale est poursuivie après l'intervention chirurgicale. Les patients ayant participé à un essai clinique d'un inhibiteur de CDK4/6 dans le cadre d'un traitement adjuvant ne sont pas éligibles. Les patients qui ont reçu un inhibiteur de CDK4/6 uniquement avant une opération, sans utilisation adjuvante post-opératoire, sont éligibles.
  • Traitement avec un produit non homologué ou expérimental dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'essai.
  • Le patient ne s'est pas rétabli à un niveau ≤ 1 (à l'exception de l'alopécie ou de certaines autres toxicités qui, de l'avis de l'investigateur, ne devraient pas exclure le patient) des effets secondaires liés à un traitement antinéoplasique antérieur, à l'exclusion des effets secondaires d'un traitement endocrinien.
  • Patient présentant une altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale susceptible de modifier de manière significative l'absorption de médicaments par voie orale (par exemple, maladie de Crohn, maladies ulcéreuses, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
  • Le patient présente toute autre pathologie concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, entraînerait des risques inacceptables pour la sécurité, contre-indiquerait la participation du patient à l'essai clinique ou compromettrait le respect du protocole.
  • Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée, y compris l'un des éléments suivants
    • Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine, de péricardite symptomatique ou de pontage aorto-coronarien dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'essai.
    • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
    • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou de syndrome du QT long congénital.
    • Arythmie cardiaque.
  • Antécédents de pneumopathie, de maladie pulmonaire interstitielle ou de fibrose pulmonaire
  • Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le test n'est pas requis dans le cadre de la sélection de l'étude)
  • Hépatite B ou hépatite C active connue (le test n'est pas requis dans le cadre de la sélection de l'étude)
  • Femmes enceintes ou qui allaitent.
  • Antécédents de diathèse hémorragique (coagulation intravasculaire disséminée, déficit en facteurs de coagulation), autres anomalies connues de la coagulation ou traitement par anticoagulants. L'héparine de faible poids moléculaire (HBPM), l'aspirine à faible dose ou le clopidogrel sont autorisés.
  • Insuffisance hépatique de classe C de Child-Pugh ou clairance de la créatinine < 30ml/min.

Critères d'exclusion pour la phase interventionnelle :

  • Preuve de maladie récurrente (métastatique ou locale, voir section 6.6 pour la prise en charge des patients présentant des récidives locales potentiellement curables) sur les scanners de stadification réalisés depuis le résultat positif de l'ADNct.
  • Hypersensibilité connue aux excipients du palbociclib plus fulvestrant
  • Tout traitement anticancéreux depuis l'inscription à l'étude TRAK-ER autre qu'une thérapie hormonale ou un bisphosphonate. Une exposition antérieure au fulvestrant n'est pas autorisée.
  • Diagnostic d'un autre cancer depuis l'inscription à l'essai, autre qu'un cancer de la peau sans mélanome ou un carcinome in situ du col de l'utérus.
  • Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'essai ou ne s'est pas remis des principaux effets secondaires d'une telle intervention.
  • Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine, à titre de traitement, de prophylaxie ou autre. Un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM), rivoroxiban ou fondaparinux est autorisé.
  • Le patient ne s'est pas rétabli à un niveau ≤ 1 (à l'exception de l'alopécie ou de certaines autres toxicités qui, de l'avis de l'investigateur, ne devraient pas exclure le patient) des effets secondaires liés à un traitement antinéoplasique antérieur, à l'exclusion des effets secondaires d'un traitement endocrinien.
  • Patient présentant une altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale susceptible de modifier de manière significative l'absorption de médicaments par voie orale (par exemple, maladie de Crohn, maladies ulcéreuses, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
  • Le patient présente toute autre pathologie concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, entraînerait des risques inacceptables pour la sécurité, contre-indiquerait la participation du patient à l'essai clinique ou compromettrait le respect du protocole.
  • Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée, y compris l'un des éléments suivants
    • Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine, de péricardite symptomatique ou de pontage aorto-coronarien dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'essai.
    • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
    • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou de syndrome du QT long congénital.
    • Arythmie cardiaque.
  • Le patient reçoit actuellement l'une des substances suivantes et ne peut l'interrompre 7 jours avant le cycle 1 Jour 1 :
    • Médicaments qui sont de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 (section 8.5.2)
    • Préparations/médicaments à base de plantes, compléments alimentaires, fruits (p. ex. pamplemousse, pomelos, carambole, oranges de Séville) et leur jus.
  • Antécédents de pneumopathie, de maladie pulmonaire interstitielle ou de fibrose pulmonaire
  • Antécédents connus de VIH (le test n'est pas requis dans le cadre de la sélection de l'étude)
  • Hépatite B ou hépatite C active connue (test non requis dans le cadre de la sélection de l'étude)
  • Le patient a des antécédents de non-respect du régime médical.
  • Antécédents de diathèse hémorragique (c'est-à-dire coagulation intravasculaire disséminée, déficit en facteurs de coagulation), autres anomalies connues de la coagulation ou traitement par anticoagulants. L'héparine de faible poids moléculaire (HBPM), l'aspirine à faible dose ou le clopidogrel sont autorisés.

Centres d'investigation

En cours
Nom : Centre Georges François Leclerc - CGFL
Ville : DIJON (21)
RESPONSABLE MÉDICAL
Nom : Pr LADOIRE
Prénom : Sylvain
Téléphone : Non disponible
Email : sladoire@cgfl.fr
CONTACT TECHNIQUE
Nom : SCHOUTITH
Prénom : Céline
Téléphone : 03 80 73 77 51
Email : cschoutith@cgfl.fr
En cours
Nom : Institut Jean Godinot
Ville : REIMS
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné

Référentiels Oncologik

Aucun référentiel n'est lié à cet essai.