EMBER 3

Les patients ne peuvent être inclus dans l’étude que s’ils remplissent la totalité des critères suivants :

• Être âgé d’au moins 18 ans
• 2. Avoir un diagnostic de cancer du sein ER+ et HER2-
  • a. pour satisfaire aux exigences relatives à la maladie ER+, un cancer du sein doit exprimer les ER à l’immunohistochimie, tel que cela est défini dans les recommandations de l’ASCO (American Society of Clinical Oncology)/CAP (College of American Pathologists) applicables (Allison et al. 2020)
  • b. pour satisfaire aux exigences relatives à la maladie HER2-, un cancer du sein ne doit pas présenter, lors du diagnostic initial ou lors d’une biopsie ultérieure, une surexpression de HER2, que ce soit à l’immunohistochimie (IHC) ou à l’hybridation in situ, tel que cela est défini dans les recommandations de l’ASCO/CAP applicables (Wolff et al. 2018). Bien qu’il ne s’agisse pas d’une procédure exigée par le protocole, il convient d’envisager de réaliser, dans la mesure du possible, chez tout patient présentant une nouvelle lésion métastatique, une biopsie visant à réévaluer le statut HER2 avant l’entrée dans l’étude si cela est cliniquement indiqué
     
• Présenter une maladie localement avancée (non éligible à un traitement curatif par chirurgie) ou métastatique et remplir l’un des critères ci-dessous. Les inhibiteurs de CDK4/6 constituent une option thérapeutique chez ces patients. Par conséquent, pour les patients n’ayant pas reçu de traitement par un inhibiteur de CDK4/6 avant d’être inclus dans l’étude, l’investigateur doit consigner, dans les dossiers des patients, la justification de la décision de les inclure dans cet essai plutôt que de les traiter par un inhibiteur de CDK4/6.
  • a. présenter une récidive avec signes de progression pendant le traitement (néo)adjuvant par un AI (inhibiteurs de l’aromatase) seul ou en association avec un inhibiteur de CDK4/6 ou dans les 12 mois suivant la fin d’un tel traitement, sans traitement pour une maladie avancée
  • b. présenter une récidive avec signes de progression > 12 mois après la fin de l’ET (néo)adjuvante, avec progression ultérieure pendant ou après uniquement 1 ligne de traitement par un AI seul ou en association avec un inhibiteur de CDK4/6. Les patients peuvent n’avoir reçu aucun autre traitement antérieur (autre que le traitement susmentionné : AI seul ou en association avec un inhibiteur de CDK4/6) en situation avancée/métastatique
  • c. présentation de novo d’une maladie métastatique, avec une progression ultérieure pendant ou après seulement 1 ligne de traitement par un AI seul ou en association avec un inhibiteur de CDK4/6. Les patients peuvent n’avoir reçu aucun autre traitement antérieur (autre que le traitement susmentionné : AI seul ou en association avec un inhibiteur de CDK4/6) en situation avancée/métastatique

• Être jugé approprié pour un traitement par ET
• Chez les femmes : statut ménopausé en raison d’une ménopause chirurgicale/naturelle ou d’une suppression de la fonction ovarienne (OFS (ovarian function suppression, en anglais)) avec un agoniste de la gonadolibérine (GnRH), tel que la goséréline ou le leuprolide (reçu une fois par mois et instauré au moins 28 jours avant le Jour 1 du Cycle 1). Remarque : les participantes qui ont un calendrier établi d’administration moins fréquente (c.-à-d. tous les 3 mois) d’un agoniste de la GnRH seront autorisées à participer à l’étude, si l’investigateur considère qu’elles bénéficient d’une OFS adéquate, sur la base de dosages en série de l’estradiol et de la FSH. Le statut ménopausé en raison d’une ménopause chirurgicale/naturelle nécessite au moins l’un des critères suivants :
  • a. antécédents d’ovariectomie bilatérale
  • b. âge ≥ 60 ans
  • c. âge < 60 ans, avec aménorrhée depuis au moins 12 mois (en l’absence de chimiothérapie, de tamoxifène, de torémifène ou de suppression de la fonction ovarienne) et taux de FSH (hormone folliculo-stimulante (follicular stimulating hormone, en anglais)) et d’oestradiol dans la fourchette définissant la ménopause

• Chez les femmes, si le statut ménopausé est dû à une suppression de la fonction ovarienne, les participantes doivent présenter un test de grossesse sérique négatif à l’inclusion (dans les 14 jours précédant l’inclusion) et accepter d’utiliser des précautions hautement efficaces et médicalement approuvées pour prévenir toute grossesse (voir la Section 10.7 de l’Annexe 7) pendant l’étude et pendant 6 mois (2 ans pour les patientes recevant le fulvestrant) après la dernière dose du traitement à l’étude
• Chez les hommes : accepter ce qui suit :
  • a. utiliser une suppression hormonale (instauration au moins 28 jours avant le Jour 1 du Cycle 1) avec un agoniste de la gonadolibérine, tel que la goséréline ou le leuprolide
  • b. utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces et s’abstenir de faire des dons de sperme pendant l’étude et pendant au moins 6 mois (2 ans pour les patients recevant le fulvestrant) après la dernière dose du ou des médicaments à l’étude, ou pendant la durée précisée par la réglementation nationale, la période la plus longue étant retenue
• 8. Remplir l’un des critères suivants tels que définis par la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, en anglais) (Eisenhauer et al. 2009 ; Section 10.3 de l’Annexe 3) :
  • atteinte mesurable
  • atteinte uniquement osseuse non mesurable. L’atteinte uniquement osseuse non mesurable peut inclure l’un des types de lésions suivants :
    • i. lésions ostéoblastiques
    • ii. lésions ostéolytiques sans composante tissulaire molle mesurable
    • iii. lésions osseuses mixtes lytiques-blastiques sans composante tissulaire molle mesurable
• Présenter un statut de performance de 0 ou 1 sur l’échelle de l’Eastern Cooperative Oncology Group (Oken et al. 1982)

• Ne pas présenter de défaillances organiques, comme décrit dans le tableau ci-dessous :

Système Valeur de laboratoire

Rénal

Créatinine sérique ou < 1,5 × ULN OU

Clairance de la créatinine mesurée ou ≥ 50 ml/min/1,73 m2

Clairance de la créatinine calculée (voir la Section 10.5 de l’Annexe 5)

Hématologique

ANC ≥ 1,5 × 109/l

Plaquettes ≥ 100 × 109/l

Hémoglobine ≥ 8 g/dl

Remarque : les transfusions visant à augmenter le taux d’hémoglobine d’un patient et l’instauration d’un traitement par érythropoïétine ou G-CSF en vue de satisfaire les critères d’inclusion sont interdites au cours des 14 jours précédant la première dose du médicament à l’étude. Hépatique Bilirubine totale ≤ 1,5 × ULN, les patients atteints du syndrome de Gilbert et présentant une bilirubine totale ≤ 3,0 x ULN et une bilirubine directe dans les limites de la normale pourront être éligibles ALAT et ASAT ≤ 3 × ULN
Abréviations : ALAT = alanine-aminotransférase ; ANC = numération absolue des neutrophiles (absolute neutrophil count en anglais) ; ASAT = aspartate-aminotransférase ; G-CSF = facteur de stimulation des colonies de granulocytes (granulocyte colony stimulating factor en anglais) ; ULN = limite supérieure de la normale (upper limit of normal en anglais).

• Avoir arrêté les traitements anticancéreux antérieurs avant de recevoir le médicament à l’étude et avoir récupéré des effets aigus du traitement (au moins grade 1), à l’exception de l’alopécie résiduelle et de la neuropathie périphérique, avec les périodes de wash-out suivantes requises avant de recevoir le médicament à l’étude :
  • a. pour les agents myélosuppresseurs (inhibiteurs de CDK4/6 par exemple) : au moins 21 jours
  • b. pour les agents non myélosuppresseurs (hormonothérapie par exemple) : 7 jours ou 5 demi-vies, la période la plus courte étant retenue
  • c. pour les agents expérimentaux : 28 jours ou 5 demi-vies, la période la plus courte étant retenue
• Être en mesure d’avaler des gélules/comprimés
• Accepter de participer à l’étude pendant la durée de l’étude et accepter de suivre les procédures de l’étude
• Être en mesure de donner un consentement éclairé écrit comme décrit dans l’Annexe 1, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions répertoriées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF pour informed consent form en anglais) et dans le présent protocole.