Etude de phase II randomisée comparant l’efficacité d’une chimiothérapie standard en association avec de l’atézolizumab par rapport à une chimiothérapie standard seule, chez des patientes ayant un cancer du col de l’utérus localement avancé.

Essai clinique

Type : Institutionnel
Statut : Ouvert
Phase : II
Étape de prise en charge : Autres
Date d'ouverture : 02/07/2018
Date clôture : 15/07/2022
Promoteur : Institut Gustave Roussy
Progression du cancer: Loco-régional
Résumé :

Le cancer du col de l’utérus a touché en France 3 028 femmes en 2012. Le principal facteur de risque est l’infection par le papillomavirus humain (HPV) transmis par voie sexuelle. Le cancer du col de l’utérus prend naissance dans les cellules du col de l’utérus mais il peut former des métastases dans d’autres parties du corps. Le carcinome épidermoïde et l’adénocarcinome sont les deux types de cancers du col de l’utérus les plus fréquents. Le traitement comprend une chirurgie, une radiothérapie externe, une curiethérapie et/ou une chimiothérapie, utilisées seules ou en association.
Dans de nombreux cas, les cellules cancéreuses développent une stratégie de protection qui consiste à inhiber le système immunitaire en sécrétant une protéine appelée PD-L1. Cette protéine peut inhiber l’activité des lymphocytes T en interagissant avec la protéine PD-1 localisée à la surface de ces cellules. 
L’atézolizumab est un anticorps ciblant la protéine PD-L1 qui, en se fixant à cette dernière, permet d’empêcher l’inactivation des lymphocytes T par les cellules cancéreuses et d’aider le système immunitaire à éliminer ou limiter la multiplication des cellules cancéreuses.

L’objectif de cette étude est comparant l’efficacité d’une chimiothérapie standard associé à l’atézolizumab par rapport au traitement par chimiothérapie standard, chez des patientes ayant un cancer du col de l’utérus localement avancé.

Les patientes seront réparties de façon aléatoire en deux groupes.

Les patients du 1er groupe recevront une radiothérapie pendant 5 semaines, associée à une chimiothérapie par cisplatine une fois par semaine pendant 5 cures. Les patients recevront également une brachythérapie utérovaginale à la 7e semaine.

Les patientes du 2ème groupe recevront le même traitement que les patients du 1er groupe associé à de l’atézolizumab toutes les trois semaines avec un délai d’une semaine par rapport à la radiothérapie. Le traitement avec l’atézolizumab est répété 20 fois jusqu’à la 57e semaine.

Les patientes seront suivies tous les trois mois pendant les deux premières années puis tous les six mois pour une période indéterminée.

Domaines/spécialités :
  • Cancers gynécologiques
    • Col de l’utérus
Pathologies :
  • Tumeur maligne du col de l'utérus - Cim10 : C53
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Femme
Age minimum : 18 ans
Age maximum : 70
Critères d’inclusion :
  1. Signé consentement éclairé (après avoir informé le patient).
  2. Age entre 18 et 70 ans.
  3. Cancer du col utérin confirmé histologiquement: carcinome épidermoïde (SCC), adénocarcinome ou carcinome adénosquameux.
  4. Au moins une lésion évaluable selon les critères RECIST v1.1 pour l’évaluation des critères de jugement principal.
  5. Classification de la Fédération internationale de gynécologie et d'obstétrique (FIGO) (confirmée à la fois par stadification clinique et par imagerie):

    (i) tumeur de stade IB2-IIA à statut nodal pelvien positif, évaluée par imagerie par résonance magnétique (IRM) et / ou tomographie par émission de positrons au fluor-18 fluorodésoxyglucose (TEP-18-FDG) / tomodensitométrie (CT); (ii) tumeur de stade IIB-IVA, indépendamment de l’atteinte des ganglions pelviens; (iii) tumeurs de stade IVB uniquement si les métastases sont limitées aux ganglions lymphatiques para-aortiques.

    Pas de signe de maladie métastatique en dehors de la zone para-aortique lors de la stadification primaire (comprenant un examen clinique, une IRM pelvienne, une TEP au 18-FDG, une stadification des ganglions lymphatiques para-aortiques +/- laparoscopique).

  6. Statut de performance (PS) de 0 ou 1 du groupe d'oncologie coopérative orientale (ECOG).
  7. La fonction hématologique et fonctionnelle de l'organe final est définie par les résultats de laboratoire suivants, obtenus dans les 15 jours civils précédant le premier traitement à l'étude:

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 / mm3 (≥ 1,5 x 109 / L) sans support du facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF).
    2. Neutrophiles polymorphonucléaires (PMN)> 2 000 / mm3 (> 2,0 x 109 / L).
    3. Nombre de lymphocytes ≥500 / mm3 (≥ 0.5 x 109 / L)
    4. Nombre de plaquettes ≥ 100 000 / mm3 (≥ 100 x 109 / L) sans transfusion.
    5. Hémoglobine ≥ 9,0 g / dL (90 g / L; les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère).
    6. Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique.

      Les patients sous anticoagulants thérapeutiques doivent recevoir une dose stable.

    7. Créatinine <1,5 ULN ou clairance de la créatinine calculée (CrCL) ≥ 55 mL / min (calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault).
    8. L'aspartate transaminase (AST), l'alanine transaminase (ALT) et la phosphatase alcaline <2,5 x LSN.
    9. Bilirubine sérique <1,5 x LSN.
  8. Protéinurie <200 mg / dL (2 g / L).
  9. Capacité à se conformer au protocole d'étude.
  10. Capacité géographique, sociale et psychologique à subir le suivi requis par l’étude.
  11. Femmes non ménopausées (aménorrhée non induite par un traitement pendant au moins 12 mois) et non stériles chirurgicalement:

    1. Doit accepter soit d'utiliser une méthode contraceptive acceptable *, soit de rester abstinent ** (s'abstenir de rapports hétérosexuels) au cours de la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab dans le bras B et au moins 6 mois après la dernière cisplatine dose dans le bras A.

      * Les méthodes contraceptives acceptables incluent les méthodes contraceptives uniques ou combinées qui entraînent un taux d'échec <1% par an, telles que: ligature des trompes, stérilisation masculine, implants hormonaux, utilisation établie de contraceptifs oraux ou injectés hormonaux combinés, et de certains traitements intra-utérins. dispositifs. Alternativement, deux méthodes (par exemple, deux méthodes de barrière telles que le préservatif et la cape cervicale) peuvent être combinées pour atteindre un taux d'échec <1% par an. Les méthodes de barrière doivent toujours être complétées par l'utilisation d'un spermicide.

      ** L'abstinence n'est acceptable que si elle correspond au style de vie préféré et habituel du patient. Les méthodes d'abstinence périodiques (calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou postovulatoires, par exemple) et de sevrage ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

    2. Le résultat du test de grossesse sérique doit être négatif dans les 7 jours précédant l’initiation du médicament à l’étude.
  12. Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale ou en bénéficier, conformément aux exigences réglementaires locales
Critères d’exclusion :
  1. Types histologiques de cancer du col utérin autres que ceux énumérés dans les critères d'inclusion, notamment:

    1. Cancer du col utérin de stade IB2 et IIA sans métastases régionales des ganglions lymphatiques (N0).
    2. Cancer du col utérin de stade IVB avec présence de métastases distantes autres que les métastases ganglionnaires para-aortiques.
  2. Opération antérieure pour cancer du col utérin, sauf résection du cône et lymphadénectomie paraaortique.
  3. Radiothérapie pelvienne préalable, autre radiothérapie, chimiothérapie ou immunothérapie.
  4. Toute tumeur maligne autre que la maladie à l'étude au cours des 5 dernières années, à l'exception des cancers de la peau tels que le CBC et le SCC.
  5. Femmes enceintes ou allaitantes, ou ayant l’intention de devenir enceinte au cours de l’étude.
  6. Obésité (indice de masse corporelle [IMC]> 30).
  7. Antécédents de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, d'insuffisance cardiaque congestive (classe II ou supérieure de la New York Heart Association [NYHA]) ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50%, maladie coronarienne symptomatique, arythmie cardiaque mal contrôlée ou myocarde infarctus.
  8. Maladie inflammatoire chronique de l'intestin, manque d'intégrité physique du tractus gastro-intestinal supérieur, syndrome de malabsorption.
  9. Infection grave nécessitant des antibiotiques par voie orale ou intraveineuse dans les 4 semaines précédant la randomisation, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave.
  10. Traitement par un autre traitement expérimental dans les 30 jours précédant l’initiation du médicament à l’étude.
  11. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation ou anticipant la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude autre que pour le diagnostic. Les opérations suivantes ne sont pas considérées comme une intervention chirurgicale majeure et sont donc autorisées:

    (i) mise en place d'un ou de plusieurs cathéter (s) d'accès veineux central (par exemple, port ou similaire); (ii) la stadification chirurgicale des ganglions lymphatiques sans complications périopératoires; (iii) mise en place de cathéters urétéraux.

  12. Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques graves à des anticorps chimériques, humains ou humanisés, ou à des protéines de fusion.
  13. Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) ou à l'un des composants de la formulation d'atezolizumab.
  14. Toute contre-indication à l'utilisation du cisplatine
  15. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, sans toutefois s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré, syndrome de Guillain-Barré méningo-encéphalite ou glomérulonéphrite (voir une liste plus complète des maladies auto-immunes à l'annexe 6), à l'exception des patients suivants: patients présentant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune avec une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde, patients atteints de diabète de type 1 contrôlé insuline, et les patients atteints de troubles cutanés auto-immuns légers (tels que l’eczéma ou la dermatite atopique impliquant moins de 10% de la peau) peuvent être admissibles à cette étude.
  16. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI, y compris pneumopathie), de pneumonite d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (bronchiolite oblitérante, pneumonie d'organisation cryptogénique) ou de pneumopathie active.
  17. Déficience auditive préexistante.
  18. Neuropathie périphérique ≥ grade 2
  19. Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  20. Hépatite B active (test de dépistage de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] positif au dépistage) ou hépatite C (test de détection des anticorps anti-virus de l'hépatite C [HCVAb] au dépistage). Remarque: Les patients ayant une infection antérieure par le virus de l'hépatite B (VHB) ou une infection résolue par le VHB (définis comme ayant un test HBsAg négatif et un test positif d'anticorps anti-hépatite B [HBcAb]) sont admissibles.
  21. Tuberculose active connue.
  22. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la randomisation ou anticipant qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire au cours de l'étude. Remarque: Les patients doivent accepter de ne pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist®) dans les 28 jours précédant la randomisation, pendant le traitement ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d’atezolizumab.
  23. Traitement préalable avec des agonistes du CD137, des anticorps thérapeutiques anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des agents de ciblage du point de contrôle immunitaire.

Centres d'investigation

En cours
Nom : Institut Jean Godinot
Ville : REIMS
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : Mme MEUNIER
Prénom : Sandrine
Téléphone : 03 26 50 44 85
Email : sandrine.meunier@reims.unicancer.fr
En cours
Nom : Centre Georges François Leclerc - CGFL
Ville : DIJON (21)
RESPONSABLE MÉDICAL
Nom : Dr PEIGNAUX
Prénom : Karine
Téléphone : Non disponible
Email : kpeignaux@cgfl.fr
CONTACT TECHNIQUE
Nom : Patricia
Prénom : LECERF
Téléphone : 03 45 34 80 84
Email : plecerf@cgfl.fr
En cours
Nom : Hôpital de Mercy - CHR Metz-Thionville
Ville : METZ (57)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné
En cours
Nom : ICANS
Ville : Strasbourg
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : Unité recherche clinique
Prénom : ICANS
Téléphone : Non disponible
Email : recherche-clinique@icans.eu

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