étude pilote de phase II, évaluant l'efficacité et la tolérance de l'association Ibrutinib et Daratumumab chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique en rechute ou réfractaire et avec dysfonction de p53

Essai clinique

Type : Institutionnel
Statut dans le centre : Ouvert
Phase : II
Étape du traitement/prise en charge : Thérapie ciblée
Date d'ouverture : 19/12/2018
Date clôture : 19/12/2026
Promoteur : Organisation française innovante contre la leucémie (FILO)
Résumé :

L'ibrutinib, un inhibiteur de la bruton tyrosine kinase (BTK) de première classe, est devenu un traitement établi de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rechute / réfractaire. Cependant, malgré une amélioration considérable de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SO) par rapport aux témoins historiques, le pronostic des patients présentant une délétion du 17p (del17p) reste préoccupant, car il est nettement moins favorable que celui du patient. sans del17p. Là encore, les mutations de TP53 étaient corrélées à un pronostic plus sombre chez des patients atteints de LLC de rechute / réfractaire (R / R) traités par l'ibrutinib. En dépit de ces avancées thérapeutiques, le traitement de la LLC avec perturbation de la TP53 reste donc une question difficile qui justifie l’évaluation de stratégies de traitement alternatives, en particulier l’utilisation de l’ibrutinib en association avec d’autres agents. De nombreuses preuves suggèrent que le ciblage de la molécule extracellulaire CD38 pourrait être une option intéressante. Le CD38 est une glycoprotéine transmembranaire à fonctions multiples de récepteurs et enzymatiques. L'interaction de CD38 avec son ligand CD31 (également appelé molécule d'adhérence des cellules endothéliales des plaquettes (PECAM-1)) joue non seulement un rôle dans la liaison et la migration des leucocytes à travers la paroi des cellules endothéliales, mais déclenche également l'activation des voies intracellulaires impliquées dans la différenciation et l'activation des cellules B. Les résultats antérieurs suggèrent fortement que le CD38 favorise l’expansion des clones de LLC, non seulement directement par la transduction d’un signal de prolifération, mais également en les dirigeant vers des sites anatomiques où ils trouvent des conditions favorables à la prolifération et à la survie.

Le daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) IgG1ĸ humain de premier ordre qui se lie aux cellules malignes exprimant CD38 avec une haute affinité. Le daratumumab induit la mort des cellules tumorales par de multiples mécanismes tels que la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), la cytotoxicité dépendante du complément (CDC), la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP) et l'induction de l'apoptose (de Weers et al, 2011). Des données récentes montrent que le daratumumab peut également avoir un effet immunomodulateur du fait de l'épuisement d'un sous-ensemble de Tregs CD38 + immunosuppresseurs. Les premiers essais cliniques ont montré que le daratumumab était sans danger et qu'il faisait preuve d'une activité clinique encourageante en tant qu'agent unique chez les patients atteints d'un myélome multiple (MM) en rechute / réfractaire (Lockhorst et al 2016, Lonial et al, 2016). Le taux de réponse global était de 31%, avec des réponses rapides (médiane 1 mois) et durables dans cette population de MM fortement prétraitée. Fait intéressant, aucun patient n’a arrêté le traitement en raison d’effets indésirables liés au médicament. Ces résultats ont conduit à l'approbation du daratumumab dans le traitement du MM réfractaire / réfractaire en décembre 2015. L'efficacité clinique du daratumumab ainsi que son profil d'innocuité très favorable étayent ses recherches dans d'autres tumeurs malignes lymphoprolifératives. En particulier, l'expression de CD38 dans la LLC de mauvais pronostic et le rôle clé de CD38 dans la biologie de la LLC fournissent une base pour examiner le potentiel du daratumumab dans cette maladie. L'efficacité clinique du daratumumab ainsi que son profil d'innocuité très favorable étayent ses recherches sur d'autres tumeurs malignes lymphoprolifératives. En particulier, l'expression de CD38 dans la LLC de mauvais pronostic et le rôle clé de CD38 dans la biologie de la LLC fournissent une base pour examiner le potentiel du daratumumab dans cette maladie. L'efficacité clinique du daratumumab ainsi que son profil d'innocuité très favorable étayent ses recherches sur d'autres tumeurs malignes lymphoprolifératives. En particulier, l'expression de CD38 dans la LLC de mauvais pronostic et le rôle clé de CD38 dans la biologie de la LLC fournissent une base pour examiner le potentiel du daratumumab dans cette maladie.

Dans les études précliniques (Matas-Céspedes et al, 2016; Manna et al, 2017), le daratumumab tue efficacement les lignées de cellules CLL et les cellules CLL dérivées de patients par ADCC et ADCP in vitro. Le daratumumab module les taux de régularisation de la LLC-T et augmente le nombre de lymphocytes T effecteurs cytotoxiques.

Justification de l'association de l'ibrutinib au daratumumab:

Ces données suggèrent que l'association de l'ibrutinib au daratumumab pourrait avoir un effet synergique ou additif. Les deux médicaments inhibent la signalisation du récepteur des cellules B (BCR) via deux voies convergentes différentes, à savoir BTK et CD38 / ZAP70 / ERK (Deaglio et al, 2007). In vitro, Manna et al. Ont montré que le daratumumab était capable de moduler la signalisation du BCR.

Il est intéressant de noter que l'association ibrutinib / daratumumab a significativement amélioré l'apoptose à médiation mitochondriale par les cellules CD38 high et CD38 low.

Globalement, cela justifie l’évaluation de la sécurité et de l’efficacité de l’association du daratumumab à l’ibrutinib chez les patients récidivistes / réfractaires présentant un risque élevé pour lesquels le traitement standard utilisant l’ibrutinib en monothérapie a montré des limites en termes de contrôle de maladie.

Objectif principal de l’étude: déterminer l’efficacité d’un traitement associant daratumumab et ibrutinib dans une population à faible risque de patients atteints de LLC avec rechute et atteints de dysfonctionnement de la TP53.

Objectifs secondaires de l’étude: déterminer le profil d’innocuité du daratumumab en association avec l’ibrutinib chez les patients atteints de LLC.

Domaines/spécialités :
  • Cancers hématologiques
    • Leucémie lymphoïde chronique
Pathologies :
  • Leucémie lymphoïde chronique à cellules B - Cim10 : C911
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  • Diagnostic confirmé par immunophénotypie de la LLC (critères iwCLL Hallek et al. 2018)
  • CLL progressive selon les critères de l'atelier international sur la leucémie lymphoïde chronique (iwCLL)
  • Maladie en rechute ou réfractaire (≥ 1 ligne de traitement précédente) avec altération génétique de la protéine P53 (suppression de 17p et / ou mutation de la protéine TP53).
  • Age> 18 ans
  • Statut d'électrocorticogramme du groupe d'oncologie coopérative orientale (ECOG) 0-2
  • Test sérologique de grossesse négatif une semaine avant le traitement pour les femmes non ménopausées
  • Échelle de classement cumulatif des maladies (CIRS) ≤ 6
  • Espérance de vie> 3 mois.
  • Possibilité de suivi
  • Capacité à comprendre le protocole
  • Consentement éclairé écrit du patient et du médecin traitant

 

Critères d’exclusion :
  • Traitement antérieur par ibrutinib.
  • Refus du patient d'effectuer une biopsie de la moelle osseuse pour le point d'évaluation
  • Autre tumeur maligne antérieure (sauf cancer de la peau à cellules basales ou à cellules squameuses, cancer in situ ou tout autre cancer dont le sujet est indemne depuis au moins 2 ans).
  • Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue avec volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) <50% de la normale prédite. Le test du VEMS est requis pour les patients soupçonnés d’avoir une MPOC.
  • Asthme persistant modéré ou grave au cours des deux dernières années ou asthme actuellement non maîtrisé, quelle que soit sa classification (critères de l'American Lung Association). L'asthme intermittent contrôlé actuel ou l'asthme persistant léger contrôlé ne constitue pas un critère d'exclusion.
  • Patients présentant une infection bactérienne, virale ou fongique active nécessitant un traitement systémique.
  • Patients présentant une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou du virus T-lymphotrope humain de type 1 (HTLV-1)
  • Hépatite B ou C active (ADN antigène de surface du virus de l'hépatite B positif (HBsAg) ou virus de l'hépatite B (VHB) du VHB; ARN du virus de l'hépatite C (VHC) positif
  • Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins.
  • Toute autre condition médicale non contrôlée ou comorbidité pouvant gêner la participation du sujet.
  • Bithérapie concomitante antiplaquettaire
  • Traitement concomitant avec un traitement antiplaquettaire et anticoagulant
  • Traitement avec un autre agent expérimental ou participation à un autre essai dans les 30 jours précédant le début de l'étude
  • Hémoglobine <8 g / dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) <1000 / mm3
  • Plaquettes <30000 / mm3
  • Fonction rénale insuffisante: clairance de la créatinine <50 ml / min (Cockcroft et Gault)
  • Fonction hépatique insuffisante: aspartate transaminase (ASAT), alanine aminotransférase (ALT)> 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Bilirubine totale> 1,5 x LSN sauf si la hausse est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique.
  • Anémie hémolytique auto-immune active
  • La transformation de Richter
  • Preuve d'implication du système nerveux central (SNC)
  • Femmes enceintes ou allaitantes.
  • Adulte sous contrôle de la loi
  • Patientes et hommes fertiles ne pouvant ou ne souhaitant pas utiliser une méthode de contraception efficace pendant et pendant les 12 mois suivant le dernier traitement utilisé aux fins de l'étude
  • Pas d'affiliation à la sécurité sociale

Centre d'investigation

Nom : CHU de Reims
Ville : REIMS
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné

Référentiels Oncologik

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