Étude ouverte de phase 2 portant sur l'efficacité et la sécurité de l'ajout de l'azacitidine orale au traitement de rattrapage par gilteritinib chez les sujets âgés ≥ à 18 ans atteints de leucémie aiguë myéloïde FLT3 muté en rechute ou réfractaire

Essai clinique

Type : Académique
Statut : Ouvert
Phase : II
Étape du traitement : Thérapie ciblée
Étape de prise en charge : Rechute
Date d'ouverture : 13/01/2024
Date clôture : 30/10/2025
Promoteur : French Innovative Leukemia Organisation
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

Environ 30 % des adultes atteints de LAM sont réfractaires au traitement d'induction. En outre, parmi ceux qui obtiennent une rémission complète (RC), environ 75 % rechuteront. Les LAM mutées FLT3 constituent un groupe au pronostic particulièrement sombre.
Jusqu'à présent, il n'existait pas de norme établie pour les sujets en rechute présentant des mutations FLT3 et moins de 20 % d'entre eux obtiendront une RC avec un traitement ultérieur.
Dans l'étude de phase 3 ADMIRAL, le gilteritinib a permis d'obtenir une RCc chez plus de 25 % des sujets recevant 120 mg/jour avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques à l'étude. Avec ce traitement, la médiane de survie globale est de 9,3 mois. De plus, le gilteritinib a été bien toléré aux doses proposées. Cette étude a été conçue pour les patients R/R pour lesquels le gilteritinib en monothérapie s'est avéré supérieur à la chimiothérapie de haute et de basse intensité (Perl, NEJM 2019, Supp Table S4) et les patients inclus dans cette étude recevront ce traitement. Au-delà de la chimiothérapie de haute ou de basse intensité, les autres options disponibles sont les soins de meilleur soutien ou d'autres essais cliniques.
L'objectif de cette étude est d'évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ajout de l'azacitidine orale au traitement de sauvetage par gilteritinib chez des sujets âgés de ≥18 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë mutée FLT3 en rechute/réfractaire

Domaines/spécialités :
  • Cancers hématologiques
    • Leucémie aigue lymphoblastique
Biomarqueurs :
  • FLT3
Pathologies :
  • Leucémie lymphoïde - Cim10 : C91
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  • Diagnostic confirmé de leucémie myéloïde aiguë (LMA) selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2016.
  • Présence de mutation(s) FLT3 à l'inclusion : en cas de FLT3-ITD, le ratio ITD/wt doit être > 0,05 ; en cas de FLT3-TKD, la mutation doit se situer en position D835 ou I836 avec un VAF > 5 % par NGS.
  • Les sujets doivent être réfractaires primaires ou en rechute (R/R) après une chimiothérapie intensive de première ligne (ICT) pour la LMA. L'hydroxyurée est autorisée pour le contrôle des blasts leucémiques périphériques chez les patients avec leucocytose.
    • La réfractarité primaire est définie comme l'absence de CR ou CRi après au moins un cycle d'ICT (y compris "7+3", traitement à base de gemtuzumab ozogamicine (GO) et CPX-351, y compris ou non midostaurine) ou deux cycles (maximum 4) d'AZA et de venetoclax.
    • La rechute après la chimiothérapie intensive de première ligne pour la LMA est définie comme la première rechute hématologique avec des blasts médullaires > 5 % après une ligne de traitement pour la LMA comprenant au moins un cycle d'ICT (une ligne de traitement pour la LMA peut inclure induction, ré-induction, consolidation, greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques et maintenance).
    • La rechute après la chimiothérapie non intensive de première ligne pour la LMA est définie comme la première rechute hématologique avec des blasts médullaires > 5 % après ou pendant un traitement par AZA et venetoclax, quel que soit le nombre de cycles.
  • 4. Le traitement intensif de première ligne peut ou non inclure un traitement antérieur par inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK), sauf gilteritinib.
  • Patients n'ayant jamais reçu d'azacitidine orale.
  • Âge ≥ 18 ans.
  • Fonction organique de base adéquate définie par les critères ci-dessous :
    • Fonction rénale adéquate démontrée par une clairance de créatinine ≥ 50 ml/min, calculée selon la formule de Cockcroft-Gault ou mesurée par une collecte d'urine sur 24 heures.
    • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN.
    • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN.
    • Bilirubine ≤ 1,5 × LSN.
    • Fonction cardiaque adéquate avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 %.
  • ECOG < 3 (annexe 1).
  • Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant potentiellement nuire à l'adhésion au protocole de l'étude et au calendrier de suivi.
  • Le patient doit être apte à l'administration orale du médicament de l'étude.
  • Une femme participante est éligible si elle n'est pas enceinte et que l'une des conditions suivantes s'applique :
    • Femme ménauposée selon la définition post-ménopausique (définie comme au moins 1 an sans règles) avant le dépistage, ou documentée comme stérile par voie chirurgicale (au moins 1 mois avant le dépistage).
    • Femme en âge de procréer acceptant de suivre un traitement contraceptif à partir du dépistage et de continuer tout au long de la période de l'étude, et pendant au moins 180 jours après la dernière administration du médicament de l'étude.
  • Le patient doit être affilié à la sécurité sociale française (assurance maladie).
  • Consentement éclairé écrit signé pour l'étude.
  • La participante doit accepter de ne pas allaiter à partir du dépistage et tout au long de la période de l'étude, et pendant 60 jours après la dernière administration du médicament de l'étude.
  • La participante ne doit pas donner d'ovules à partir du dépistage et tout au long de la période de l'étude, et pendant 180 jours après la dernière administration du médicament de l'étude.
  • Un homme participant avec des partenaires féminines en âge de procréer doit accepter d'utiliser une contraception à partir du dépistage et de continuer tout au long de la période de l'étude, pendant au moins 120 jours après la dernière administration du médicament de l'étude.
  • L'homme participant ne doit pas donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période de l'étude et pendant 120 jours après la dernière administration du médicament de l'étude.
Critères d’exclusion :
  • Sujets présentant l'un des diagnostics actuels ou précédents suivants :
    • LMA secondaire à un syndrome myéloprolifératif antérieur (MPN)
    • Leucémie promyélocytaire aiguë (APL) et LMA à facteur de liaison centrale (CBF)
    • Syndromes de fragilité de l'ADN ou d'insuffisance médullaire (BM)
    • Néoplasie des cellules dendritiques plasmocytoïdes blastes
    • Leucémie lymphoblastique aiguë, y compris les lignées ambiguës
  • Patients ayant reçu ≥ 3 lignes de traitement, la greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) n'étant pas considérée comme une ligne de traitement
  • Patients ayant été précédemment traités par AZA en monothérapie pour la LMA ne sont pas autorisés
  • Sujets ayant déjà été traités par gilteritinib
  • Sujets ayant déjà été traités par azacitidine orale
  • Leucémie du système nerveux central (SNC) cliniquement active
  • Sujets ayant reçu plus d'une HSCT allogénique antérieure
  • Sujets ayant rechuté dans les 100 jours suivant une HSCT allogénique
  • Présence d'une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) de grade 2 ou supérieur, y compris aiguë, chronique ou en chevauchement ; ou escalade de traitement pour GVHD dans les 14 jours précédant la randomisation
  • Le sujet nécessite un traitement avec des médicaments concomitants qui sont de forts inducteurs du cytochrome P450 (CYP)3A (Annexe 7)
  • Le sujet nécessite un traitement avec des médicaments concomitants qui sont de forts inhibiteurs ou inducteurs de P-gp, à l'exception des médicaments considérés comme absolument essentiels pour le soin du sujet (Annexe 7)
  • Maladie hépatique sévère (par exemple, cirrhose, stéatohépatite non alcoolique, cholangite sclérosante ou hyperbilirubinémie)
  • Le participant présente une anomalie cliniquement significative du profil de coagulation, telle que la coagulation intravasculaire disséminée (DIC).
  • Sujet présentant des signes d'une autre infection systémique cliniquement significative non contrôlée nécessitant un traitement (virale, bactérienne ou fongique).
  • Rechute leucémique extramédullaire isolée
  • Antécédents d'une autre malignité au cours des 3 dernières années, sauf carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome in situ du col de l'utérus.
  • Toute autre condition médicale grave, anomalies de laboratoire ou maladie psychiatrique qui exposerait le participant à un risque inacceptable ou empêcherait celui-ci de donner son consentement éclairé.
  • État médical ou mental sévère empêchant l'administration des traitements du protocole.
  • Personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative, personnes soumises à une mesure de protection légale (tutelle, curatelle, protection légale), personnes sous soins psychiatriques.
  • Autre comorbidité que le médecin juge incompatible avec une chimiothérapie intensive conventionnelle, qui doit être examinée et approuvée par le médecin responsable de l'étude avant l'inscription à l'étude.
  • Sujet avec un test VIH positif (en raison des interactions médicamenteuses potentielles). Le dépistage du VIH sera effectué lors du dépistage, si requis selon les directives locales ou les normes institutionnelles. Sujet connu pour être positif pour l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou par le virus de l'hépatite C (VHC). Un statut de porteur d'hépatite inactif avec une charge virale PCR indétectable sous antiviraux (médicaments non exclusifs) n'est pas exclu.
  • Hypersensibilité connue au médicament de l'étude.
  • Sujet présentant une insuffisance cardiaque congestive classée comme Classe III et IV de la New York Heart Association, sauf si une échocardiographie de dépistage effectuée dans les 3 mois précédant l'entrée dans l'étude révèle une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 %.
  • Sujet avec un intervalle QT corrigé par Fridericia (QTcF) moyen > 450 ms lors du dépistage basé sur une lecture centrale.
  • Sujet avec des antécédents de syndrome du QT long lors du dépistage.

Centre d'investigation

En cours
Nom : Hôpitaux de Brabois Adultes - CHRU de NANCY
Ville : NANCY (54)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné

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