Etude en ouvert de phase 2 évaluant l'efficacité et la sécurité de l'ajout de l'azacitidine orale au traitement de rattrapage par le gilteritinib chez des sujets âgés de ≥ 18 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë mutée FLT3 en rechute ou réfractaire.

Essai clinique

Type : Industriel
Statut : Ouvert
Phase : II
Étape du traitement : Thérapie ciblée
Étape de prise en charge : Rechute
Date d'ouverture : 13/01/2024
Date clôture : 31/10/2025
Promoteur : French Innovative Leukemia Organisation
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

Environ 30% des adultes atteints de Laucémie myéloïde aigüe (LMA) sont réfractaires au traitement d'induction. En outre, parmi ceux qui obtiennent une RC, environ 75 % rechuteront. Les LMA mutées FLT3 constituent un groupe au pronostic particulièrement sombre. 

Jusqu'à présent, il n'existait pas de norme établie pour les sujets en rechute présentant des mutations FLT3 et moins de 20% d'entre eux obtiendront une RC avec un traitement ultérieur. 

Dans l'étude de phase 3 ADMIRAL, le gilteritinib a permis d'obtenir une RCc chez plus de 25% des sujets recevant 120mg/jour avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques à l'étude. Avec ce traitement, la médiane de survie globale est de 9,3 mois. De plus, le gilteritinib a été bien toléré aux doses proposées. Cette  étude a été conçue pour les patients R/R pour lesquels le gilteritinib en monothérapie s'est avéré supérieur à la chimiothérapie s'est avéré suérieur à la chimiothérapie de haute et de basse intensité (Perl, NEJM 2019, Supp Table S4) et les patients inclus dans cette étude recevront ce traitement. Au delà de la chimiothérapie de haute ou de basse intensité, les autres options disponibles sont les soins de meilleur soutien ou d'autres essais cliniques. 

L'objectif de cette étude est d'évaluer l'efficacité et la sécurité de l'ajout de l'azacitidine orale au traitement de sauvetage par gilteritinib chez des sujets âgés de ≥ 18 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë mutée FLT3 en rechute ou réfractaire. 

Domaines/spécialités :
  • Cancers hématologiques
    • Leucémie aigue myéloïde
Biomarqueurs :
  • FLT3
Pathologies :
  • Leucémie myéloïde - Cim10 : C92
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  1. Diagnostic confirmé de leucémie myéloïde aiguë (LMA) selon la classification 2016 de l'OMS 
  2. Présence de mutation(s) FLT3 à l'inclusion : en cas de FLT3-ITD, le rapport ITD/wt doit être > 0,05 ; en cas de FLT3-TKD, la mutation doit être en position D835 ou I836 avec un VAF > 5% par NGS. 
  3. Les sujets doivent être réfractaires ou en rechute primaire (R/R) à la première ligne de chimiothérapie intensive (ICT) pour la LAM. L'hydroxyurée est autorisée pour le contrôle des lastes leucémiques périphériques chez les patients présentant un leucocytose. 
    1. La réfraction primaire est définie comme l'absence de RC ou de RCi après au moins une cure de TIC (y compris "7+3", gemtuzumab à base d'ozogamycine (GO) et CPX-351, avec ou sans midostaurine) ou deux cures (maximum 4) d'AZA et de venetoclax. 
    2. La rechute après une première ligne de TIC pou la LAM est définie comme la première rechute hématologique avec des blastes de moelle osseuse > 5% après une ligne de traitement  pour la LAM comprenant au moins une série de TIC (une ligne de traitement pour la LAM peut inclure l'induction, la réinduction, la consolidation, l'HSCT allogénique et l'entretien)
    3. La rechute après une première ligne de chimiothérapie non intensive pour la LAM est définie comme la première rechute hématologique avec des blastes de la moelle osseuse > 5% après ou pendant un traitement par AZA venetoclax, quel que soit le nombre de cycles
  4. Le traitement intensif de première ligne peut inclure ou non un traitement antérieur par un inhibiteur de la tyrosine kinase (IRK), à l'exception du gilterinib. 
  5. Patient n'ayant jamais reçu d'azacitidine par voie orale.
  6. Age ≥ 18 ans
  7. Fonction organique de base définie par les critères ci dessous : 
    • Fonction rénale adéquate démontrée par une clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min ; calculée par la formule de Cockcroft Gault ou mesurée par une collecte d'urine sur 24 heures
    • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × ULN
    • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5× ULN
    • Bilirubine ≤ 1,5 × LSN
    • Fonction cardiaque adéquate avec une FEVG ≥45% 
  8. ECOG < 3 
  9. Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole de l'étude et du calendrier de suivi
  10. Le patient est apte à recevoir le médicament de l'étude par voie orale
  11. Une femme peut participer à l'étude si elle n'est pas enceinte et si au moins une des conditions suivantes est remplie : 
    1. Elle n'est pas une femme en âge de procréer telle que définie comme post-ménopausée (définie comme au moins 1 an sans menstruations) avant le dépistage, ou documentée comme chirurgicalement stérile (au moins 1 mois avant le dépistage). 
    2. Les femmes en âge de procréer accepte de suivre un traitement contraceptif à partir de la sélection et pendant toute la durée de l'étude, et pendant au moins 180 jours après la dernière administration du médicament de l'étude. 
  12. Le patient doit être affilié à la sécurité sociale française (assurance maladie)
  13. Consentement éclairé écrit signé pour l'étude
  14. La femme doit accepter de ne pas allaiter à partir du dépistage et pendant toute la durée de l'étude, ainsi que pendant 60 jours après la dernière administration du médicament à l'étude. 
  15. La femme doit s'engager à ne pas faire de don d'ovules à partir de la sélection et pendant toute la durée de l'étude, ainsi que pendant 180 jours après la dernière administration du médicament à l'étude. 
  16. Un sujet masculin ayant une partenaire féminine en âge de procréer doit accepter d'utiliser un moyen de contraception à partir de la sélection et tout au long de la période d'étude, pendant au moins 120 jours après l'administration finale du médicament à l'étude. 
  17. Le sujet masculin ne doit pas faire de don de sperme à partir de la sélection et pendant toute la durée de l'étude, ainsi que pendant 120 jours après la dernière administration du médicament à l'étude. 
Critères d’exclusion :
  1. Sujets présentant l'un des diagnostics actuels ou antérieurs suivants : 
    1. LAM secondaire à un syndrome myéloprolifératif (MPN) antérieur
    2. Leucémie promyélocitaire aiguë (LPA) et LMA avec facteur de liaison du noyau (CBF)
    3. Syndromes de fragilité de l'ADN ou de défaillance de la moelle osseuse (MO)
    4. Néoplasme blastique des cellules dendritiques plasmacytoïdes
    5. Leucémie lymphoblastique aiguë, y compris lignée ambiguë
  2. Patient ≥ 3e ligne de traitement, la greffe de cellule souche hématopoïétique n'étant pas considérée comme une ligne de traitement. 
  3. Les patients précédemment traités par l'AZA en monothérapie pour la LMA ne sont pas autorisés
  4. Les sujets qui ont déjà été traités par le gilteritinib
  5. Sujets ayant déjà été traités par l'azacitidine par voie orale
  6. Leucémie du système nerveux central (SNC) cliniquement active
  7. Sujets ayant reçu plus d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) antérieure. 
  8. Les sujets qui ont rechuté dans les 100 jours suivant une TCSH allogénique. 
  9. Présence d'une réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) de grade 2 ou plus, y compris aiguë, chronique ou de chevauchement; ou escalade thérapeutique pour GVHD dans les 14 jours précédant la randomisation. 
  10. Le sujet doit être traité avec des médicaments concomitants qui sont de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP)3A
  11. Le sujet doit être traité avec des médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs de la P-gp, à l'exception des médicaments considérés comme absolument essentiels pour les soins du sujet. 
  12. Maladie hépatique grave (par exemple cirrhose, stéatohépatite non alcoolique, cholangite sclérosante ou hyperbilirubinémie). 
  13. Le participant présente une anomalie cliniquement significative du profil de coagulation, telle qu'une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) 
  14. Le sujet présente des signes d'une autre infection systémique non contrôlée, cliniquement significative, nécessitant un traitement (virale, bactérienne ou fongique) 
  15. Rechute isolée de leucémie extramédullaire. 
  16. Antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire de la peau d'un carcinome in situ du col de l'utérus. 
  17. Toute autre condition médicale grave, anomalie laboratoire ou maladie psychiatrique qui exposerait le participant à un risque innaceptable ou l'empêcherait de donner son consentement éclairé.
  18. Etat médical ou mental grave empêchant l'administration des traitements prévus par le protocole
  19. Personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative, personnes faisant l'objet d'une mesure de protection légale (tutelle, curatelle, protection juridique), personnes faisant l'objet de soins psychiatriques
  20. Autre comorbidité que le médecin juge incompatible avec une chimiothérapie intensive conventionnelle et qui doit être revur et approuvée par le moniteur médical de l'étude avant l'inclusion dans l'étude. 
  21. Sujet ayant un test VIH positif (en raison d'interactions médicamenteuses potentielles). Un test VIH sera effectué lors de la sélection, si les directives locales ou les normes institutionnelles l'exigent. Sujet connu pour être positif au virus de l'hépatite B (VHB) ou au virus de l'hépatite C (VHC). Les sujets porteurs d'une hépatite inactive dont la charge virale PCR est indétectable et qui prennent des antiviraux (médicaments non exclusifs) ne sont pas exclus. 
  22. Hypersensibilité connue aux médicaments de l'étude
  23. Le sujet souffre d'une insuffisance cardiaque congestive classée dans les classes III et IV de la New York Heart Association, à moins qu'une échocardiographie de dépistage effectuée dans les 3 mois précédant l'entrée dans l'étude ne révèle une fraction d'éjection du ventricule gauche ≥ 45%. 
  24. Sujet présentant un intervalle QT moyen corrigé de Fridericia (QTcF) > 450 ms lors de lasélection sur la base d'une lecture centrale
  25. Sujet ayant des antécédents de syndrome du QT long lors du dépistage

Centre d'investigation

En cours
Nom : ICANS
Ville : Strasbourg
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : Unité recherche clinique
Prénom : ICANS
Téléphone : Non disponible
Email : recherche-clinique@icans.eu

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