Affiner le traitement adjuvant dans le cancer de l'endomètre en fonction des caractéristiques moléculaires.

Essai clinique

Type : Académique
Statut : Ouvert
Phase : II
Étape du traitement : Traitements combinés
Date d'ouverture : 10/05/2024
Date clôture : 01/01/2031
Promoteur : Leiden University Medical Center
Progression du cancer: Loco-régional
Résumé :

Le programme parapluie RAINBO comprend quatre essais cliniques investiguant de nouvelles thérapies adjuvantes chez les patientes atteintes de cancer de l'endomètre. Les patientes éligibles seront assignées à l'un des quatre essais RAINBO en fonction du profil moléculaire de leur cancer :

  • Les patientes atteintes de cancer de l'endomètre avec anomalie de p53 seront assignées à l'essai p53abn-RED.
  • Les patientes atteintes de cancer de l'endomètre déficientes en réparation des mésappariements seront assignées à l'essai MMRd-GREEN.
  • Les patientes atteintes de cancer de l'endomètre sans profil moléculaire spécifique seront assignées à l'essai NSMP-ORANGE.
  • Les patientes atteintes de cancer de l'endomètre mutant POLE seront assignées à l'essai POLEmut-BLUE.

L'essai p53abn-RED (NCT05255653-1) est un essai clinique international, multicentrique, randomisé de phase III dans lequel la chimioradiothérapie adjuvante suivie d'olaparib pendant deux ans est comparée à la chimioradiothérapie adjuvante seule.

L'essai MMRd-GREEN (NCT05255653-2) est un essai clinique international, multicentrique, randomisé de phase III dans lequel la radiothérapie externe pelvienne adjuvante combinée à et suivie de durvalumab pendant un an est comparée à la radiothérapie externe pelvienne adjuvante seule.

L'essai NSMP-ORANGE (NCT05255653-3) est un essai clinique international, multicentrique, randomisé de phase III dans lequel la radiothérapie externe pelvienne adjuvante suivie de progestatifs pendant deux ans est comparée à la chimioradiothérapie adjuvante seule.

L'essai POLEmut-BLUE (NCT05255653-4) est un essai clinique international, multicentrique, à bras unique, de phase II dans lequel la sécurité de la déescalade de la thérapie adjuvante est étudiée : aucune thérapie adjuvante pour les stades I-II de la maladie et aucune thérapie adjuvante ou radiothérapie externe pelvienne adjuvante uniquement pour les stades III de la maladie.

Le projet de recherche global RAINBO combinera les données et les échantillons de tumeurs des quatre essais cliniques RAINBO pour réaliser des recherches translationnelles et comparer la thérapie adjuvante basée sur le profil moléculaire à la thérapie adjuvante standard en termes d'efficacité, de toxicité, de qualité de vie et d'utilité économique.

Domaines/spécialités :
  • Cancers gynécologiques
    • Endomètre
Pathologies :
  • Tumeur maligne de l'endomètre - Cim10 : C541
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :

Les participants des quatre essais cliniques RAINBO doivent être éligibles selon les critères d'inclusion et d'exclusion à la fois du programme global des essais RAINBO et de l'essai clinique auquel ils sont assignés en fonction du profil moléculaire.

Critères d'inclusion du programme global RAINBO :

  • Diagnostic histologiquement confirmé de cancer de l'endomètre (CE) des histotypes suivants : carcinome endométrioïde de l'endomètre, carcinome séreux de l'endomètre, carcinome à cellules claires de l'utérus, carcinome endométrial dédifférencié et indifférencié, carcinosarcome utérin et carcinomes endométriaux mixtes des histotypes mentionnés précédemment.
  • Classification moléculaire complète réalisée selon l'algorithme diagnostique décrit dans la Classification de l'OMS 2020 (5e édition, CIRC, Lyon, 2020)
  • Hystérectomie et salpingo-ovariectomie bilatérale avec ou sans lymphadénectomie ou biopsie de ganglion sentinelle, sans résidu macroscopique de la maladie après la chirurgie
  • Aucune métastase à distance déterminée par imagerie préchirurgicale ou postchirurgicale (TDM thoraco-abdomino-pelvienne ou TEP-TDM corporelle entière)
  • État fonctionnel de l'OMS 0, 1 ou 2
  • Début attendu du traitement adjuvant (si applicable) dans les 10 semaines suivant la chirurgie
  • Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi
  • Consentement éclairé écrit pour la participation à l'un des essais RAINBO, autorisation pour la contribution d'un bloc de tissu à la recherche translationnelle et autorisation pour l'utilisation et le partage des données pour le projet de recherche global conformément aux exigences du comité d'éthique local.

 

Critères d'inclusion de l'essai p53abn-RED :

  • CE avec anomalie de p53
  • CE de stade I (avec invasion) II ou III confirmé histologiquement
  • Score de performance de l'OMS 0-1
  • Poids corporel > 30 kg
  • Fonction organique systémique adéquate :
    • Clairance de la créatinine (> 40 ml/min) : Clairance de la créatinine mesurée > 40 ml/min ou Clairance de la créatinine calculée > 40 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par collecte d'urine de 24 heures pour détermination de la clairance de la créatinine.
    • Fonction de la moelle osseuse adéquate : hémoglobine > 9,0 g/dl, Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,0 x 109/l, numération plaquettaire ≥ 75 x 109/l.
    • Fonction hépatique adéquate : bilirubine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente qui est principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin, ET ALT (SGPT) et/ou AST (SGOT) ≤ 2,5 x LSN.

 

Critères d'inclusion de l'essai MMRd-GREEN :

  • CE déficiente en réparation des mésappariements
  • CE de stade III confirmé histologiquement ou CE de stade IB/II avec envahissement substantiel de l'espace lymphovasculaire (LVSI)
  • Score de performance de l'OMS 0-1
  • Poids corporel > 30 kg
  • Fonction organique systémique adéquate :
    • Clairance de la créatinine (> 40 ml/min) : Clairance de la créatinine mesurée > 40 ml/min ou Clairance de la créatinine calculée > 40 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par collecte d'urine de 24 heures pour détermination de la clairance de la créatinine.
    • Fonction de la moelle osseuse adéquate : hémoglobine > 9,0 g/dl, Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,0 x 109/l, numération plaquettaire ≥ 75 x 109/l.
    • Fonction hépatique adéquate : bilirubine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). <<Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente qui est principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin.>> ET ALT (SGPT) et/ou AST (SGOT) ≤ 2,5 x LSN

 

Critères d'inclusion de l'essai NSMP-ORANGE :

  • CE NSMP
  • CE de stade II confirmé histologiquement avec envahissement substantiel de l'espace lymphovasculaire (LVSI) ou CE de stade III
  • CE positif aux récepteurs d'œstrogène (ER)
  • Score de performance de l'OMS 0-1

 

Critères d'inclusion de l'essai POLEmut-BLUE :

  • Mutation(s) pathogène(s) de POLE
  • Pour la cohorte principale, les patients doivent présenter l'une des combinaisons suivantes de stade FIGO, de grade et d'envahissement lymphovasculaire (LVSI) :
    • stade IA (non limité au polype), grade 3, pN0, avec ou sans LVSI
    • stade IB, grade 1 ou 2, pNx/N0, avec ou sans LVSI
    • stade IB, grade 3, pN0, sans LVSI substantielle
    • stade II (microscopique), grade 1 ou 2, pN0, sans LVSI substantielle
  • Pour la cohorte exploratoire, les patients doivent présenter l'une des combinaisons suivantes de stade FIGO, de grade et de LVSI :
    • stade IA (non limité au polype), grade 3, pNx, avec ou sans LVSI
    • stade IB, grade 3, pNx, avec ou sans LVSI.
    • stade IB, grade 3, pN0, avec LVSI substantielle.
    • stade II (microscopique), grade 1 ou 2, pNx, avec ou sans LVSI.
    • stade II (microscopique), grade 1 ou 2, pN0, avec LVSI substantielle.
    • stade II (microscopique), grade 3, pNx/N0, avec ou sans LVSI.
    • stade II non microscopique, tout grade, pNx/N0, avec ou sans LVSI.
    • stade III, tout grade, pNx/N0-2, avec ou sans LVSI.
  • Le consentement du patient doit être obtenu de manière appropriée conformément aux exigences locales et réglementaires applicables. Chaque patient doit signer un formulaire de consentement avant son inclusion dans l'essai pour documenter sa volonté de participer. Un processus similaire doit être suivi pour les sites en dehors du Canada selon les procédures de leur groupe coopératif respectif.
  • Le patient est capable (c'est-à-dire suffisamment compétent) et volontaire pour remplir les questionnaires de qualité de vie et/ou d'utilité de santé en anglais, en français ou dans une langue validée. L'évaluation de référence doit être réalisée dans les délais requis, avant l'inclusion. L'incapacité (manque de compréhension en anglais ou en français, ou autre raison équivalente telle que des problèmes cognitifs ou un manque de compétence) à remplir les questionnaires ne rendra pas le patient inéligible à l'étude. Cependant, la capacité mais le refus de remplir les questionnaires rendra le patient inéligible.
  • Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi. Les patients inclus dans cet essai doivent être traités et suivis au centre participant. Les investigateurs doivent s'assurer que les patients inclus dans cet essai seront disponibles pour une documentation complète du traitement, des événements indésirables et du suivi.
  • Les patients doivent accepter de retourner à leur établissement de soins primaires pour tout événement indésirable qui pourrait survenir pendant le déroulement de l'essai. Conformément à la politique du CCTG, le traitement du protocole doit commencer dans les 10 semaines suivant l'hystérectomie/bilatérale salpingo-ovariectomie.
Critères d’exclusion :

Critères d'exclusion du programme global RAINBO :

  • Antécédents d'une autre malignité primaire, à l'exception du cancer de la peau non mélanome, au cours des 5 dernières années
  • Radiothérapie pelvienne antérieure

 

Critères d'exclusion de l'essai p53abn-RED :

  • Mutation(s) pathogène(s) de POLE
  • Déficience en réparation des mésappariements
  • Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament expérimental
  • Antécédents de transplantation d'organe allogénique
  • Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée, ou une maladie psychiatrique/situation sociale limitant la conformité aux exigences de l'étude, augmentant considérablement le risque d'effets indésirables ou compromettant la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit
  • Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib
  • Antécédents d'immunodéficience primaire active
  • Antécédents ou preuves de troubles hémorragiques dans les 6 mois précédant la randomisation
  • Patients avec des antécédents de syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de MDS/AML
  • Transplantation de moelle osseuse allogénique antérieure ou double transplantation de sang de cordon ombilical (dUCBT)
  • Infection active, notamment : tuberculose (évaluation clinique incluant l'historique médical, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conforme aux pratiques locales), hépatite B (résultat positif connu de l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (anticorps positifs VIH 1/2). Les patients ayant une infection passée ou résolue par le VHB (définie par la présence d'anticorps anti-HBc et l'absence de HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps de l'hépatite C (HCV) sont éligibles uniquement si la réaction de polymérase en chaîne est négative pour l'ARN du VHC.
  • Utilisation concomitante d'inhibiteurs forts du CYP3A connus (par exemple, itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés avec ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, télaprévir) ou d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple, ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de wash-out requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
  • Utilisation concomitante d'inducteurs forts (par exemple, phénobarbital, énolatumide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérés du CYP3A (par exemple, bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de wash-out requise avant de commencer l'olaparib est de 5 semaines pour l'énzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
  • Patients incapables d'avaler un médicament administré par voie orale et patients présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament de l'étude.
  • Condition médicale ou psychologique qui, selon l'avis de l'investigateur, ne permettrait pas au patient de terminer l'étude ou de donner un consentement éclairé significatif.

 

Critères d'exclusion de l'essai MMRd-GREEN

  • Mutation(s) pathogène(s) de POLE
  • Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose du produit médicamenteux expérimental (IMP)
  • Antécédents de transplantation d'organe allogénique
  • Maladie intercurrente non contrôlée, comprenant notamment, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension artérielle non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée, ou une maladie psychiatrique/situation sociale limitant la conformité aux exigences de l'étude, augmentant considérablement le risque d'effets indésirables ou compromettant la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.
  • Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD(L)1, y compris le durvalumab.
  • Réception d'un vaccin atténué vivant dans les 30 jours précédant la première dose de durvalumab. Note : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant la prise du produit expérimental et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de l'IMP.
  • Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception de :
    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques, ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire).
    • Corticostéroïdes systémiques à doses physiologiques ne dépassant pas <<10 mg/jour>> de prednisone ou de son équivalent.
    • Stéroïdes en pré-médication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, pré-médication pour scanner CT).
  • Antécédents d'immunodéficience primaire active
  • Troubles auto-immuns ou inflammatoires documentés actifs ou antérieurs (y compris la maladie inflammatoire intestinale [par exemple, colite ou maladie de Crohn], la diverticulite [à l'exception de la diverticulose], le lupus érythémateux systémique, le syndrome de Sarcoïdose, ou le syndrome de Wegener). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :
    • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite à un syndrome de Hashimoto) stabilisés sous traitement hormonal substitutif
    • Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
    • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude.
  • Infection active, y compris la tuberculose (évaluation clinique incluant l'historique médical, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conforme aux pratiques locales), l'hépatite B (résultat positif connu de l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), l'hépatite C, ou le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps positifs VIH 1/2). Les patients ayant une infection passée ou résolue par le VHB (définie par la présence d'anticorps anti-HBc et l'absence de HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps de l'hépatite C (HCV) sont éligibles uniquement si la réaction de polymérase en chaîne est négative pour l'ARN du VHC.
  • Condition médicale ou psychologique qui, selon l'avis de l'investigateur, ne permettrait pas au patient de terminer l'étude ou de donner un consentement éclairé significatif.

 

Critères d'exclusion de l'essai NSMP-ORANGE :

  • Mutation(s) pathogène(s) de POLE
  • Déficience en réparation des mésappariements
  • Anomalie de p53

 

Critères d'exclusion de l'essai POLEmut-BLUE :

  • Chimiothérapie préalable pour le CE
  • Cellules tumorales isolées identifiées dans le(s) ganglion(s) lymphatique(s) pour la cohorte principale de l'étude (le patient peut être inclus dans la cohorte exploratoire)

 

Centre d'investigation

En cours
Nom : CHU de Besançon
Ville : BESANÇON (25)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : BERTHOD
Prénom : Diane
Téléphone : 03 70 63 24 03
Email : dberthod@chu-besancon.fr

Référentiels Oncologik

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