Etude de phase II, multicentrique, randomisée, en ouvert, sur deux périodes, évaluant le bénéfice clinique d'un traitement d'entretien ciblant les altérations moléculaires tumorales chez des patients atteints de tumeurs solides progressives localement avancées ou métastatiques

Essai clinique

Type : Académique
Statut : Ouvert
Phase : II
Étape du traitement : Thérapie ciblée
Étape de prise en charge : Entretien
Date d'ouverture : 31/03/2014
Date clôture : 31/01/2026
Promoteur : Centre Leon Berard
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

L'étude MOST Plus est un essai clinique de phase II à deux périodes, mené chez des patients atteints de tous types de tumeurs solides progressives après au moins un traitement systémique antérieur pour une maladie avancée (en l'absence d'une thérapie de seconde ligne validée).

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer pour ces patients le bénéfice clinique d'un traitement d'entretien chez les patients présentant une maladie stable (SD) après un traitement d'induction avec une thérapie sélectionnée (Thérapie Moléculaire Ciblée ou avec SD, réponse partielle (RP) ou réponse complète (RC) avec l'Immunothérapie (IT)).

Pour la thérapie moléculaire ciblée, la première période de cet essai (période d'induction) permettra d'établir si l'identification d'altérations génomiques dans les gènes codant pour des cibles "actionnables" dans les cellules tumorales, quel que soit le sous-type histologique, peut être utilisée pour sélectionner un traitement efficace ciblant la voie activée par la mutation.

Pour l'immunothérapie, la période d'induction avec durvalumab + tremelimumab devrait être une thérapie innovante pour un contrôle efficace de la tumeur et pourrait permettre d'identifier les types de cancer ou les types moléculaires de cancer qui sont plus réceptifs à l'immunothérapie.

Pour tous les traitements, la deuxième période (période d'entretien) utilisera un modèle randomisé pour évaluer le bénéfice clinique d'un traitement d'entretien avec la thérapie ciblée ou l'immunothérapie sélectionnée sur la base du profil moléculaire de la tumeur chez les patients traités par TMC avec SD et chez les patients traités par IT avec SD, RP ou RC.

Chaque patient recruté recevra la thérapie ciblée correspondante pendant 12 semaines (TMC) ou 52 semaines (IT). A la fin de cette période d'induction :

  • Cohortes TMC :
    • les patients présentant une réponse tumorale (RC : réponse complète ou RP : réponse partielle) poursuivront la thérapie ciblée,
    • les patients en progression arrêteront la thérapie ciblée, seront retirés de l'étude et orientés vers des traitements standards
    • les patients dont la maladie est stable à 12 semaines seront randomisés afin de déterminer s'ils poursuivent ou arrêtent la thérapie.
  • Cohorte IT :
    • Les patients présentant un SD, RP ou RC à 52 semaines seront randomisés afin de déterminer s'ils poursuivent ou arrêtent la thérapie.
    • Pour chaque groupe de traitement TMC : ~80 patients traités dans la première étape (période d'induction), 50 patients randomisés dans la deuxième étape (période d'entretien, 25 patients par bras).
    • Pour le groupe de traitement IT : ~125 patients traités lors de la première étape (période d'induction), 50 patients randomisés lors de la deuxième étape (période d'entretien, 25 patients par bras).

Au total (pour 7 groupes de traitement) : ~ 900 patients traités pendant la période d'induction et 350 patients randomisés pendant la période d'entretien.

Domaines/spécialités :
  • Cancers de la peau
    • Mélanome
    • Cancers basocellulaires
    • Autres cancers de la peau
  • Cancers digestifs
    • Œsophage
    • Estomac
    • Colon
    • Rectum
    • Foie –Voie biliaire
    • Pancréas
    • Carcinose péritionéale
    • Tumeurs neuro-endocrines gastro-intestinales
    • Autres cancers digestifs
    • Tumeurs neuro-endocrines pancréatiques
  • Cancers de la thyroïde et Tumeurs endocrines
    • Thyroide
    • Corticosurrénalome
    • Phéochromocytome
    • Tumeurs neuro-endocrines
    • Paragangliome
    • Autres cancers de la thyroïde
  • Cancers gynécologiques
    • Ovaire
    • Endomètre
    • Col de l’utérus
    • Trompe de Fallope
    • Péritoine
    • Autres cancers gynécologiques
  • Cancers uro-génitaux
    • Rein
    • Vessie
    • Prostate
    • Testicule
    • Autres cancers uro-génitaux
  • Cancers du système nerveux central
    • Médulloblastome
    • Gliomes
    • Chordome
    • Craniopharyngiome
    • Lymphome
    • Métastase cérébrale
    • Méningiome
    • Méningite carcinomateuse
    • Autres cancers du système nerveux central
  • Cancers thoraciques respiratoires
    • Cancer bronchique non à petites cellules
    • Cancer bronchique à petites cellules
    • Mésothéliome
    • Tumeur thymiques
    • Tumeur médiastinales
    • Métastases pulmonaires
    • Autre cancers thoraciques respiratoires
    • Tumeurs neuro-endocrines pulmonaires
  • Cancers des VADS
    • Adénopathie(s) cervicale(s) métastatique(s) de primitif inconnu sans métastase à distance
    • Carcinome épidermoïde de l'hypopharynx et du larynx
    • Carcinome épidermoïde de l'oropharynx
    • Carcinome épidermoïde de la cavité buccale
    • Carcinome épidermoïde des lèvres
    • Carcinomes nasopharyngés
    • Tumeurs des glandes salivaires
    • Tumeurs malignes nasosinusiennes
    • Autre cancers des VADS
  • Cancer du sein
  • Cancer de la tête et du cou
  • Toutes tumeurs solides
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  1. Patient de sexe masculin ou féminin âgé de ≥ 18 ans
  2. Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de tumeur solide métastatique ou localement avancée et non résécable de tout type, à l'exception de la cohorte Nilotinib : seules les synovites villonodulaires pigmentées sont éligibles, ne pouvant faire l'objet d'un traitement curatif. En ce qui concerne les tumeurs primitives du système nerveux central (SNC), tous les types histologiques de tumeurs malignes (y compris les tumeurs parenchymateuses et méningées) sont éligibles (à l'exception de l'IT) 
  3. Progression documentée de la maladie au moment de l'entrée dans l'étude. 
  4. Au moins un traitement systémique antérieur pour une maladie localement avancée ou métastatique - à l'exception de la cohorte Nilotinib : les patients peuvent être traités par Nilotinib en première ligne de traitement systémique. 
    • Les patients candidats à un traitement de seconde ligne validé ne sont pas éligibles à l'étude. Pour les patients atteints d'une tumeur primitive du SNC, l'absence d'autres options thérapeutiques doit être validée par le comité de référence pour la pathologie du patient avant l'inclusion. Comme il n'existe pas de traitement systémique antérieur pour les PEComes localement avancés ou métastatiques, ces tumeurs sont éligibles pour un traitement par Thérapie Moléculaire Ciblée en première ligne de leur maladie avancée ou métastatique. Aucun traitement antérieur par immunothérapie n'est autorisé pour le groupe IT. 
  5. Patient présentant une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion pouvant êter mesurée avec précision au scanner ou à l'IRM conformément à la norme RECIST 1.1
  6. Un comité moléculaire multidisciplinaire doit avoir recommandé l'une des TMC expérimentales disponibles dans l'étude après examen du profil moléculaire de la tumeur (ou du sng pour les cohortes pazopanib, olaparib et immunothérapie) préalablement établi à partir d'une lésion biopsiée et/ou d'une tumeur primitive, et/ou d'une biopsie liquide, respectivement (pour les cohortes pazopanib, olaparib et immunothérapie) 
  7. Le TMC recommandé par le conseil moléculaire multidisciplinaire après l'examen du profil moléculaire tumoral ou sanguin n'est pas approuvé et remboursé en France pour la maladie affectant le patient dans le même label. 
  8. Statut de performance 0, 1 ou 2 de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 
  9. Fonctionnement adéquat du système organique tel qu'évalué par les exigences minimales de laboratoire suivantes : 
    • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 x 109/L (pour le pazopanib et l'olaparib : ≥ 1,5 x 109/L).
    • Plaquettes ≥ 100 x 109/L
    • Hémoglobine ≥ 9 g/dL. La transfusion n'est pas autorisée dans les 7 jours suivant l'évaluation préliminaire. (Pour l'olaparib : Hémoglobine ≥ 10 g/dL. La transfusion n'est pas autorisée dans les 28 jours suivant l'évaluation préliminaire, aucune caractéristique suggérant un syndrome myélodysplasique (SMD)/une leucémie myéloïde aiguë (LMA) sur le frottis de sang périphérique dans les 28 jours).
    • Pour le pazopanib : temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,2x la limite supérieure de la normale (LSN) et temps de prothrombine (TP) ou rapport international normalisé (RIN) ≤ 1,2x la LSN ; les sujets recevant un traitement anticoagulant sont éligibles si leur RIN est stable et se situe dans la fourchette recommandée pour le niveau d'anticoagulation souhaité.
    • Aspartate Aminotransférase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3x ULN en l'absence de métastases hépatiques (≤ 5x ULN pour les patients ayant une atteinte hépatique de leur cancer) et bilirubine totale ≤ 1,5x ULN. (pour le pazopanib : AST et ALT ≤ 2,5x LSN ; les élévations concomitantes de la bilirubine et de l'AST ou de l'ALT au-dessus de 1x LSN ne sont pas autorisées ; pour l'olaparib et l'IT : AST et ALT ≤ 2,5x LSN en l'absence de métastases hépatiques (≤ 5x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique de leur cancer) et bilirubine totale ≤ 1,5x LSN.).
    • Créatinine sérique ≤ 1,5x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (calculée selon la formule Cockcroft-Gault, ou la formule MDRD (modification of diet in renal disease) pour les patients âgés de plus de 65 ans) (pour le pazopanib : clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min ; pour l'olaparib : clairance de la créatinine ≥ 51 ml/min ; pour l'IT : clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min ).
    • Pour le pazopanib : Rapport protéines urinaires/créatinine (CUP) < 1 ; si CUP ≥1, les protéines urinaires de 24 heures doivent être < 1 g (l'utilisation d'une bandelette urinaire pour l'évaluation de la fonction rénale n'est pas acceptable).
    • Intervalle QT (QTc) corrigé ≤ 450 msecs (≤ 480 msecs si le MTT recommandé n'a pas d'effet connu sur l'intervalle QT) sur l'ECG de dépistage, dans les 14 jours précédant le C1D1 (pour l'olaparib : QTc < 470 msec sur 2 points temporels ou plus au cours d'une période de 24 heures sur l'ECG de dépistage, dans les 7 jours précédant le C1D1).
  10. Espérance de vie d'au moins 4 mois
  11. Les toxicités spécifiques liées à tout traitement anticancéreux antérieur doivent avoir disparu à un grade ≤ 1 (défini par le NCI-CTCAE v4.03), à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et de la fatigue. Une neutropénie ou une anémie de grade 2 est acceptée. 
  12. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude. Un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique. 
  13. Les femmes en âge de procréer (entrant dans l'étude après une période menstruelle confirmée et ayant un test de grossesse négatif) et les hommes en âge de procréer doivent accepter, s'ils sont sexuellement actifs, d'utiliser deux méthodes de contraception médicalement acceptables pendant l'étude et pendant au moiuns 8 semaines après la dernière prise de traitement. (Pour l'olaparib : pendant l'étude et pendant au moins 6 mois pour les femmes et 3 mois pour les hommes après la dernière prise de traitement; pour l'IT : pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière prise de tritement). S'abstenir d'allaiter (pour la cohorte nilotinib ; ne pas allaiter pendant au moins deux semaines après la dernière dose de nilotinib) et de faire un don d'ovules. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme penfant ou dans les 3 mois suivant le traitament. 
  14. Consentement éclairé signé et daté indiquant que le patient a été informeé de tous les aspects pertinents de l'essai avant l'inscription
  15. Le patient doit être affilié à la sécurité sociale française. 
  16. Le traitement recommandé pour l'étude doit avoir été approuvé par le personnel médical du comité directeur. 
  17. Le patient doit être capable et désireux de se conformer aux visites et aux procédures de l'étude conformément au protocole
  18. Le patient doit remplir TOUTES les conditions suivantes (critères applicables uniquement à la cohorte Durvalumab + Tremelimumab) :
    • Disponibilité d'un échantillon de tumeur primaire avant traitement (uniquement un bloc fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) avec suffisamment de matériel) et présence d'au moins une lésion tumorale biopsiable pour une biopsie en cours de traitement,
    • Poids > 50 kg,
    • Patient ayant reçu au maximum 2 lignes de traitement antérieures au moment du C1D1 pour leur cancer métastatique ou localement avancé.
Critères d’exclusion :

  1. Traitement antérieur en phase avancée avec une thérapie expérimentale inhibant les mêmes protéines cibles que celle recommandée pour l'étude.

  2. Toute contre-indication à recevoir la TMC recommandé, y compris une hypersensibilité connue ou suspectée à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la substance active, ou à l'un des excipients.

  3. Pour le nilotinib, le sorafénib, le pazopanib, le lapatinib et l'olaparib : Patient présentant une hypokaliémie (< limite inférieure de la normale) ou des antécédents connus de syndrome du QT long congénital (allongement de l'intervalle QT).

  4. Antécédents de tumeur maligne ou présence d'une autre tumeur maligne active. Les sujets qui ont eu une autre tumeur maligne et qui n'ont pas eu de maladie pendant 5 ans, ou les sujets ayant des antécédents de carcinome cutané non mélanomateux complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles.

  5. Les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme dans les 28 jours précédant la première dose du produit expérimental. Le patient doit s'être remis de tout effet d'une intervention chirurgicale majeure.

  6. Patient présentant une atteinte métastatique symptomatique ou non contrôlée du SNC de son cancer, sauf si le patient présente une fonction neurologique stable sans signe de progression du SNC dans les 12 semaines précédant l'entrée dans l'étude et ne nécessite pas de traitement par anticonvulsivants inducteurs d'enzymes ou par stéroïdes. Les patients atteints d'une tumeur primitive du SNC ne sont pas éligibles à l'IT et si l'une des conditions suivantes est remplie :
    • Altération des fonctions cognitives empêchant le patient de comprendre l'étude et de donner son consentement éclairé.
    • Nécessité d'un ou de plusieurs traitements de soutien interférant avec le traitement de l'étude.
  7. Traitement avec l'une des thérapies anticancéreuses suivantes avant la première dose du traitement de l'étude : radiothérapie (pour l'olaparib : dans les 3 semaines ou 5 demi-vies d'un médicament, selon la durée la plus longue), chirurgie ou embolisation tumorale dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude OU immunothérapie dans les 28 jours (à l'exception de l'IT : les patients déjà traités par une immunothérapie sont exclus) OU chimiothérapie (pour l'olaparib : dans les 3 semaines ou 5 demi-vies d'un médicament, selon la durée la plus longue), thérapie biologique, thérapie expérimentale ou thérapie hormonale dans les 14 jours ou 5 demi-vies d'un médicament (selon la durée la plus longue). La radiothérapie palliative n'est autorisée que si le champ irradié n'inclut pas les lésions cibles.

  8. Administration de tout agent expérimental non oncologique dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) avant de recevoir la première dose du traitement de l'étude.

  9. Pour le traitement oral : Les patients souffrant d'une affection qui les empêche d'avaler et de retenir les comprimés et qui pourrait affecter l'absorption du produit expérimental sont exclus.

  10. Pour le pazopanib : Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant augmenter le risque d'hémorragie gastro-intestinale, y compris, mais sans s'y limiter :
    • Ulcère gastroduodénal actif
    • Lésion(s) métastatique(s) intraluminale(s) connue(s) avec risque de saignement
    • Maladie inflammatoire de l'intestin ou autres affections gastro-intestinales présentant un risque accru de perforation
    • Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
  11. Pour pazopanib et IT : preuve d'une hémorragie active ou d'une diathèse hémorragique.
  12. Pour le pazopanib : Lésions endobronchiques connues et/ou lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires qui augmentent le risque d'hémorragie pulmonaire.
    • Les lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires (tumeur et vaisseaux contigus) sont exclues ; toutefois, la présence d'une tumeur touchant les vaisseaux, mais ne les infiltrant pas, est acceptable.
    • Les grandes lésions endobronchiques saillantes dans les bronches principales ou lobaires sont exclues ; en revanche, les lésions endobronchiques dans les bronches segmentaires sont admises.
    • Les lésions infiltrant largement les bronches principales ou lobaires sont exclues ; toutefois, les infiltrations mineures dans la paroi des bronches sont autorisées.
  13. Pour le pazopanib : Hémoptysie récente.

  14. Toute maladie cliniquement significative et/ou non contrôlée qui pourrait compromettre la capacité du patient à tolérer le traitement de l'étude ou qui pourrait interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude. Ces conditions incluent, mais ne sont pas limitées à :

    • I​​​​nfection bactérienne ou fongique active et cliniquement grave

    • Antécédents de maladie cardiaque non contrôlée ou significative au cours des 6 derniers mois : fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) < 50 %, insuffisance cardiaque congestive, cardiopathie ischémique active, arythmie ventriculaire, infarctus du myocarde dans l'année, angine de poitrine instable, chirurgie cardiaque. (à l'exception du Nilotinib, tous les patients présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative sont exclus)

    • Les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral (y compris un accident ischémique transitoire), une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois ne sont pas éligibles pour le groupe de traitement par pazopanib.

    • Hypertension mal contrôlée [pour le pazopanib : définie par une pression artérielle systolique (PAS) ≥140 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 90 mmHg].

    • Fonction pulmonaire gravement altérée

    • Ulcération active du tractus gastro-intestinal

    • Maladie hépatique aiguë ou chronique non contrôlée ou maladie rénale grave

    • Diabète non contrôlé

    • Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'infection virale active (virus de l'hépatite B (VHB), virus de l'hépatite C (VHC)) au moment de l'entrée dans l'étude et/ou nécessitant un traitement antiviral, ou hépatite chronique B ou C. La détection de l'ARN de l'hépatite C doit être effectuée avant l'inclusion des patients ayant des antécédents d'infection par le VHC : les patients dont le résultat est positif sont exclus.

    • Antécédents d'allogreffe d'organe ou patient sous traitement immunosuppresseur.

  15. Patient ne pouvant ou ne voulant pas cesser d'utiliser des médicaments interdits pendant au moins 14 jours ou 5 demi-vies d'un médicament (selon la durée la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude et pendant toute la durée de l'étude.

  16. Femmes enceintes ou allaitantes.

  17. Patients présentant une condition médicale, psychologique, familiale, sociologique ou géographique susceptible d'entraver le respect du protocole de l'étude et du calendrier de suivi ou l'évaluation des résultats de l'étude.

  18. Patients actuellement traités par des médicaments susceptibles d'interférer avec le métabolisme des médicaments de l'étude. E19. Les patients remplissant au moins un de ces critères sont exclus. (Spécifique à l'olaparib)

  • Patients atteints du syndrome myélodysplasique/de la leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évoquant un SMD/une LAM.
  • Patients considérés comme présentant un risque médical faible en raison d'une crise d'épilepsie grave et non contrôlée, d'un trouble médical non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active et non contrôlée. Les exemples incluent, mais ne sont pas limités à, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT).
  • Une greffe allogénique de moelle osseuse ou une double greffe de sang de cordon ombilical et des transfusions de sang total dans les 120 jours précédant l'entrée dans l'étude (les transfusions de concentrés de globules rouges et de plaquettes sont acceptables) ne sont pas autorisées.
  • Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A ou d'inhibiteurs modérés du CYP3A. La période d'élimination requise avant le début du traitement par olaparib est de 2 semaines.
  • Utilisation concomitante d'inducteurs connus du CYP3A forts ou modérés. La période d'élimination requise avant de commencer l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
  • Patients éligibles à l'olaparib (Lynparza®) dans son indication approuvée en France E20. Pour IT : Les patients remplissant au moins un de ces critères sont exclus.
  • Les patients atteints d'un cancer du poumon, d'un cancer urothélial, d'un cancer de la tête et du cou ou d'une tumeur du système nerveux central, ou les patients qui remplissent les conditions pour recevoir l'une des thérapies expérimentales de l'étude.
  • Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de Durvalumab ou de Tremelimumab, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticostéroïde équivalent.
     

Centre d'investigation

En cours
Nom : ICANS
Ville : Strasbourg
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : Unité recherche clinique
Prénom : ICANS
Téléphone : Non disponible
Email : recherche-clinique@icans.eu

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