Étude de phase 1, en ouvert, évaluant la tolérance, la pharmacocinétique et les effets cliniques de PT-112 en solution injectable administré par voie intraveineuse à des patients atteints de tumeurs solides avancées et à des cohortes d’expansion ultérieures

Essai clinique

Type : Industriel
Statut : Ouvert
Phase : I
Date d'ouverture : 27/09/2023
Date clôture : 01/04/2025
Promoteur : Promontory Therapeutics Inc.
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

Cohorte d’expansion de phase 1/2, en ouvert, destinée à évaluer la tolérance et les preuves préliminaires d’efficacité du PT-112 à raison de 360 mg/m2 ou de 250 mg/m2 comme traitement de ligne tardive chez des patients atteints de CPRCm

Domaines/spécialités :
  • Cancers uro-génitaux
    • Prostate
Pathologies :
  • Tumeur maligne de la prostate - Cim10 : C61
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  1. Consentement éclairé signé avant l’initiation de toute procédure et de tout traitement spécifique à l’étude ;
  2. Homme ≥ 18 ans ;
  3. Adénocarcinome de la prostate confirmé par examen histologique ou cytologique, à l’exclusion des caractéristiques neuroendocrines/à petites cellules pures au diagnostic initial ;
  4. Preuve actuelle documentée de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm), dont le statut métastatique est défini comme la présence de lésion(s) métastatique(s) documentée(s) par scintigraphie osseuse ou par TDM. Les patients dont la propagation de la maladie est limitée aux ganglions lymphatiques pelviens régionaux ou à une récidive locale (p. ex., vessie, rectum) ne sont pas admissibles.
  5. Traitement par privation androgénique en cours avec un analogue de la GnRH ou une orchidectomie bilatérale (c.-à-d., castration chirurgicale ou médicale) ;
  6. Taux de testostérone sérique ≤ 1,73 nmol/l (50 ng/dl) à la sélection ;
  7. Les patients recevant des biphosphonates ou du denosumab doivent avoir reçu une dose stable pendant au moins 4 semaines avant de commencer l’étude. Aucun traitement par biphosphonates ne doit avoir été administré dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude. Pendant l’étude, le denosumab peut être administré le même jour que le PT-112. Toutefois, les biphosphonates ne peuvent être administrés qu’une fois par mois au Jour 21 (± 2 jours) du cycle de traitement de 28 jours ou, en cas d’interruption de dose, ils ne peuvent être administrés qu’à 7 (± 2) jours d’intervalle de toute perfusion de PT-112.
  8. Patients ayant reçu au moins trois traitements antérieurs destinés à prolonger la durée de vie pour une maladie métastatique, comme suit :
    1. Au moins un traitement anti-androgènes de nouvelle génération (p. ex. abiratérone, apalutamide, darolutamide, enzalutamide) ;
    2. Au moins un mais pas plus de deux schémas aux taxanes (p. ex. docétaxel, cabazitaxel). L’utilisation du docétaxel dans le cadre du CPHSm compte dans ce nombre. Les patients recevant le même ou les mêmes régimes contenant des taxanes à des moments différents pendant leur traitement sont considérés comme ayant reçu des expositions distinctes ;
    3. Autre traitement approuvé par la FDA pour le CPRCm (p. ex., y compris le radium 223, le sipuleucel-T, les inhibiteurs de PARP, 177Lutetium-PSMA-617) ou d’autres agents qui pourraient être autorisés pendant la conduite de cette étude sur la base d’un bénéfice démontré du traitement sur la survie ;
    4. Des régimes expérimentaux antérieurs sont autorisés mais ne sont pas comptabilisés dans les trois traitements antérieurs.
  9. Maladie progressive à l’entrée dans l’étude, définie comme l’un ou les deux critères suivants survenus pendant ou après le traitement le plus récent (Remarque : pour éviter toute ambiguïté, la progression du PSA seule ne remplit pas ce critère) :
    1. Progression de la maladie dans les tissus mous, définie selon les critères RECIST v1.1. (Les patients dont la propagation de la maladie est limitée aux ganglions lymphatiques pelviens régionaux ne sont pas admissibles selon ce paramètre) ;
    2. Progression de la maladie osseuse, définie par le PCWG3 comme ≥ 2 nouvelles lésions confirmées à la scintigraphie osseuse.
  10. Statut de performance ECOG de 0 à 1 ;
  11. Espérance de vie estimée ≥ 16 semaines ;
  12. Doit s’être rétabli au grade ≤ 1 selon les critères CTCAE de toutes les toxicités cliniquement significatives liées aux traitements anticancéreux antérieurs, à l’exclusion de l’alopécie ou des toxicités liées à l’utilisation d’un agoniste ou d’un antagoniste de la LHRH, selon les critères CTCAE v5.0 ;
  13. Fonction médullaire, hépatique et rénale adéquate, définie par :
    1. Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 109/l (1 500/μl) ;
    2. Plaquettes ≥ 100 x 109/l (100 000/μl) ;
    3. Hémoglobine (Hb) ≥ 10 g/dl sans dépendance à la transfusion ou à l’érythropoïétine (EPO) ;
    4. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (≤ 3,0 x LSN en cas de métastases hépatiques) ; bilirubine sérique totale ≤ 3,0 x LSN et bilirubine directe dans la plage normale si le syndrome de Gilbert est bien documenté ;
    5. Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN en présence d’une métastase hépatique) ;
    6. Clairance de la créatinine (CLCR) ≥ 60 ml/min ou DFG estimé ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ;
    7. Rapport international normalisé (International Normalized Ratio, INR) ≤ 1,5 x LSN, sauf si le patient est sous anticoagulant ;
    8. Temps de céphaline activée (TCA) ou temps de thromboplastine partielle (TPP) ≤ 1,5 x LSN ;
    9. HbA1C ≤ 8 % ;
    10. Si le patient a reçu des traitements antérieurs par radiothérapie couvrant une zone supérieure à 35 % de moelle osseuse, ou a reçu un traitement par radionucléides, l’investigateur doit discuter de la capacité de réserve médullaire avec le moniteur médical, dont l’accord sera nécessaire pour inclure le patient dans l’étude.
  14. Doit utiliser un préservatif pendant le traitement à l’étude et 6 mois après la dernière dose de PT-112 lors de rapports sexuels avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des patients de sexe masculin doivent également utiliser une méthode de contraception hautement efficace si elles sont en âge de procréer.
  15. Le patient est disposé et en mesure de se conformer au protocole pendant toute la durée de l’étude, y compris le traitement en cours et les visites et les examens programmés dans l’établissement et la réalisation des enquêtes, des évaluations et des visites de suivi requises.
Critères d’exclusion :
  1. Intolérance aux agents de contraste de la TDM ou de la TEP-FDG, le cas échéant ;
  2. Exceptions relatives à la maladie cible :
    1. Méningite carcinomateuse ;
    2. Métastases cérébrales connues et/ou maladie épidurale active, sous réserve des exceptions suivantes :
      1. Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC sont admissibles s’ils ont reçu un traitement, si requis (p. ex., chirurgie, radiothérapie, couteau gamma), s’ils sont neurologiquement stables, asymptomatiques, s’ils n’ont pas de lésion unique > 2 cm et s’ils ne reçoivent pas de corticoïdes pour maintenir l’intégrité neurologique ;
      2. Les patients présentant des métastases du SNC asymptomatiques précédemment traitées sont admissibles, à condition qu’ils aient été cliniquement stables (ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 28 jours avant la première dose de PT-112) et qu’ils aient passé des examens d’imagerie appropriés lors de l’évaluation de sélection. Pour les patients présentant des métastases parenchymateuses et du SNC ou des antécédents de métastases du SNC, l’imagerie radiologique de référence et ultérieure doit inclure une évaluation du cerveau ;
      3. Les patients atteints d’une maladie péridurale, d’une maladie des canaux et présentant une atteinte antérieure de la moelle épinière sont admissibles s’ils ne présentent pas d’atteinte neurologique, si ces zones sont stables et si les symptômes sont facilement contrôlés. Pour ces patients, l’imagerie radiologique de référence et ultérieure doit inclure une évaluation du cerveau ;
    3. Compression médullaire symptomatique ou imminente, sauf si elle est traitée de manière appropriée, cliniquement stable et asymptomatique ;
  3. Patients non évaluables à la fois pour la progression dans les os et les tissus mous, définis comme répondant aux deux critères suivants :
    1. Une scintigraphie osseuse appelée « superscan » montrant une activité symétrique intense dans les os ;
    2. Aucune lésion des tissus mous (mesurable ou non mesurable) ne peut être évaluée selon les critères RECIST v1.1.
  4. Toute intervention chirurgicale mineure dans les < 5 jours ou toute intervention chirurgicale majeure dans les < 28 jours précédant la première dose de PT-112. Dans tous les cas, les patients doivent être suffisamment rétablis et stables avant de commencer le traitement par PT-112 ;
  5. Ayant reçu un traitement par chimiothérapie, immunothérapie, thérapie génique, thérapie vaccinale, inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie, médicament expérimental ou inhibiteurs de la PARP dans les < 14 jours précédant l’administration de la première dose de PT-112. Le traitement par hormonothérapie (sauf analogue de la LHRH) doit être interrompu au moins 14 jours avant la première dose de PT-112 ;
  6. Antécédents médicaux et maladie concomitante :
    1. Infection active nécessitant un traitement systémique ou infection aiguë ou chronique significative, y compris, entre autres :
      1. Infection active par le virus de l’hépatite B (VHB), définie par un test positif pour l’antigène de surface du VHB (AgHBs) à la sélection. Les patients présentant une infection antérieure ou résolue par le VHB, définie comme la présence d’anticorps nucléocapsidiques de l’hépatite B et l’absence d’AgHBs, sont admissibles ;
      2. Infection active par le virus de l’hépatite C (VHC), définie par un test PCR positif pour l’ARN du VHC à la sélection ;
      3. Antécédent connu ou test positif au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d’immunodéficience acquise connu ;
  7. ECG au repos indiquant une affection cardiaque non contrôlée, y compris une ischémie instable, une arythmie asymptomatique non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive (classification fonctionnelle de grade II ou supérieure selon la New York Heart Association) ou un allongement de l’intervalle QTcF > 450 ms ou patients atteints d’un syndrome congénital du QT long ;
  8. Ayant reçu un diagnostic d’autres tumeurs malignes susceptibles d’altérer l’espérance de vie ou d’interférer avec l’évaluation de la maladie. Les patients atteints d’un cancer de la peau non mélanomateux adéquatement traité, d’un cancer superficiel de la vessie et les patients ayant des antécédents de tumeur maligne qui sont exempts de maladie depuis 3 ans ou plus sont admissibles ;
  9. Troubles psychiatriques ou toxicomanie connus qui pourraient interférer avec la coopération aux exigences de l’essai ;
  10. Antécédents ou des preuves actuelles de toute circonstance, de toute affection, de tout traitement ou de toute anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l’essai, interférer avec la participation du patient pendant la durée complète de l’essai ou le fait qu’il n’est pas dans l’intérêt du patient de participer de l’avis de l’investigateur ;
  11. Hypersensibilité connue aux traitements contenant du platine, au PT-112 ou à l’un des excipients présents dans PT-112 solution injectable.
  12. Patients recevant des doses thérapeutiques d’anti-coagulants.

Centre d'investigation

En cours
Nom : CHU de Besançon
Ville : BESANÇON (25)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : BERTHOD
Prénom : Diane
Téléphone : 03 70 63 24 03
Email : dberthod@chu-besancon.fr

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