Étude de phase 2, randomisée, en ouvert, visant à évaluer le botensilimab (AGEN1181) en monothérapie et en association avec le balstilimab (AGEN2034) ou le traitement standard choisi par l'investigateur (régorafénib, ou trifluridine associée au tipiracil) pour le traitement du cancer colorectal métastatique réfractaire

Essai clinique

Type : Industriel
Statut : Ouvert
Phase : II
Étape du traitement : Traitements combinés
Date d'ouverture : 30/11/2022
Date clôture : 31/07/2025
Promoteur : Agenus Inc.
Progression du cancer: À distance
Résumé :

Il s'agit d'une étude de phase 2 multicentrique, randomisée, en ouvert, évaluant le botensilimab en monothérapie et en association avec le balstilimab et le traitement standard choisi par l'investigateur (régorafénib ou trifluridine et tipiracil). Les patients éligibles seront randomisés selon un rapport 1:1:1:1:1 dans le Bras A, le Bras B, le Bras C, le Bras D ou le Bras E. Les procédures de l’étude de référence comprendront des examens d’imagerie radiographique (tomodensitométrie [TDM] ou imagerie par résonance magnétique [IRM] du thorax, de l’abdomen et du bassin, d’imagerie du systèmenerveux central pour les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales) et des analyses biologiques de routine.
Les bras de traitement comprendront :

  • Bras A: 75 mg de botensilimab par voie intraveineuse (IV) une fois toutes les 6 semaines (Q6W) jusqu’à 4 doses et 240 mg de balstilimab par voie IV une fois toutes les 2 semaines (Q2W). Le balstilimab pourra être poursuivi jusqu’à 2 ans (17 cycles de six semaines).
  • Bras B : Botensilimab 150 mg par voie IV toutes les 6 semaines jusqu’à 4 doses et 240 mg de balstilimab par voie IV toutes les 2 semaines (Q2W). Le balstilimab pourra être poursuivi jusqu’à 2 ans (17 cycles de six semaines).
  • Bras C : 75 mg de botensilimab par voie IV toutes les 6 semaines (Q6W) jusqu’à 4 doses.
  • Bras D : Botensilimab 150 mg par voie IV toutes les 6 semaines (Q6W) jusqu’à 4 doses.
  • Bras E : traitement standard choisi par l'investigateur :
    • Régorafénib par voie orale :
      • 160 mg (4 comprimés de 40 mg), une fois par jour avec un petit-déjeuner pauvre en matières grasses pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de 28 jours OU
      • 80 mg (2 comprimés de 40 mg) une fois par jour les Jours 1 à 7 du Cycle 1, suivis de 120 mg (3 comprimés de 40 mg) une fois par jour les Jours 8 à 14 du Cycle 1, suivis de 160 mg (4 comprimés de 40 mg) une fois par jour les Jours 15 à 21 du Cycle 1 (cycle de 28 jours). La dose pour les cycles de 28 jours suivants sera de 160 mg (4 comprimés de 40 mg) une fois par jour les Jours 1 à 21.
    • 35 mg/m2/dose de trifluridine et de tipiracil [arrondi au palier de 5 mg] par voie orale deux fois par jour avec de la nourriture les Jours 1 à 5 et les Jours 8 à 12 de chaque cycle de 28 jours).

L’évaluation de la réponse de la maladie par imagerie radiographique sera réalisée à 8 semaines, 16 semaines, 24 semaines, puis toutes les 12 semaines. Sur la base de l’ensemble des données de sécurité d’emploi et d’efficacité du botensilimab ± balstilimab dans le CCR MSI-H/dMMR de cette étude et d’autres études, dont l’étude de Phase 1, C-800-01, les bras pourront être fermés avant la fin de la période d’inclusion pour futilité, des bras supplémentaires évaluant des niveaux de dose inférieurs et/ou intermédiaires de botensilimab (telles que 25, 50 ou
100 mg) pourront être ouverts et le ou les bras pourront être étendus à 50 patients après accord du promoteur et du comité de surveillance de la sécurité.

Domaines/spécialités :
  • Cancers digestifs
    • Colon
    • Rectum
Pathologies :
  • Tumeur maligne du côlon - Cim10 : C18
  • Tumeur maligne du rectum - Cim10 : C20
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :

Pour pouvoir participer à l’étude, un patient doit répondre à tous les critères d’inclusion suivants :

  1. Diagnostic confirmé par histologie d’adénocarcinome colorectal non résécable et métastatique.
  2. Le statut de la tumeur doit avoir été évalué en termes d’instabilité des microsatellites élevée (MSI-H) ou de réparation déficiente des mésappariements (dMMR) par une méthode de test local standard.
  3. Le patient, ou son représentant légal si le patient n’en est pas capable, accepte de participer en donnant son consentement éclairé écrit daté et signé avant toute procédure spécifique à l’étude.
  4. Âge ≥ 18 ans.
  5. Avoir reçu au moins 1 schéma de chimiothérapie antérieur pour le CCR métastatique ou récidivant comme suit où approuvé et disponible localement dans le pays de la randomisation :
    1. Chimiothérapie/thérapie standard incluant tous les agents suivants (en cas d’éligibilité et sans contre-indication) : fluoropyrimidine, irinotécan, oxaliplatine, bévacizumab ou biosimilaires, anticorps anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (cétuximab ou panitumumab) et inhibiteur de BRAF (encorafenib). Ces agents peuvent avoir été administrés en association, par exemple FOLFOXIRI (acide folinique, fluorouracile, oxaliplatine, irinotécan)/bévacizumab peut être administré en première ligne, auquel cas un patient présentant une mutation RAS, qui n’a pas une mutation V600E de BRAF, peut être éligible à cette étude en deuxième intention, ou plus généralement, les agents seront séquencés, et la plupart des patients seront éligibles au traitement de troisième ligne et au-delà.
    2. La maladie des patients doit avoir progressé pendant ou dans les 3 mois suivant la dernière administration de leur dernière ligne de traitement standard ou les patients doivent être incapables de tolérer l’un de ces traitements standard en raison d’une toxicité, ce qui justifie l’arrêt du traitement et empêche la répétition du traitement par le même agent.
    3. Les patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante et qui ont présenté une récidive pendant ou dans les six mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante peuvent compter cette chimiothérapie comme une ligne de traitement.
  6. Maladie mesurable à l’imagerie réalisée à l’entrée dans l’étude selon RECIST 1.1.
  7. Espérance de vie ≥ 12 semaines.
  8. Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
  9. Fonction adéquate des organes définie par l’obtention des résultats de laboratoire suivants dans les 7 jours précédant le Cycle 1 Jour 1 (C1J1) :
    1. Neutrophiles > 1 500/μl.
    2. Plaquettes ≥ 100 × 103/μl.
    3. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dl.
    4. Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min mesurée ou calculée selon les normes locales de l’établissement.
    5. Aspartate aminotransférase/alanine aminotransférase < 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN).
    6. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (à l’exception des patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent présenter un taux de bilirubine totale ≤ 3,0 × LSN).
    7. Albumine ≥ 3,0 g/dl.
  10. La biopsie la plus récente d’une lésion tumorale disponible sous forme de bloc de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) est nécessaire. Si aucun tissu tumoral récent n’est disponible ou adapté, le patient doit accepter de fournir une biopsie fraîche si la procédure est jugée sûre et réalisable. Le promoteur peut renoncer à la collecte de biopsies à la sélection si un nombre suffisant a été obtenu.
  11. Les femmes en âge de procréer doivent fournir un test de grossesse sérique négatif à la sélection avant l’administration du traitement de l’étude. L’incapacité à procréer est définie comme suit :
    1. Âge ≥ 50 ans et absence de règles depuis plus d’un an.
    2. Aménorrhée depuis ≥ 2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie bilatérale, et taux d’hormone folliculostimulante s’inscrivant dans la période post-ménopause lors de l’évaluation préalable à l’étude (sélection).
    3. Antécédents d’hystérectomie, d’ovariectomie bilatérale ou de ligature des trompes.

  12. Les patients de sexe masculin ayant une ou plusieurs partenaire(s) en âge de procréer doivent accepter d’utiliser des moyens de contraception hautement efficaces tout au long de l’étude, à compter de la visite de sélection et jusqu’à 3 mois après l’administration de la dernière dose du traitement de l’étude (si elles ont été randomisées dans un bras sous monothérapie [bras C ou D]) ou 5 mois après la dernière dose du traitement de l’étude (si elles ont été randomisées dans un bras sous association [bras A ou B] ou 2 mois après la dernière dose du traitement de l’étude (si elles ont été randomisées dans le bras E et prennent du régorafénib) ou 6 mois après la dernière dose du traitement de l’étude (si elles ont été randomisées dans le bras E et prennent du trifluridine et du tipiracil). Les hommes dont la partenaire est enceinte doivent accepter d’utiliser un préservatif. Aucune méthode de contraception supplémentaire n’est requise pour la partenaire enceinte.

  13. Patient apte et disposé à se conformer aux exigences du protocole.

  14. Pas de soutien par facteur de croissance, transfusion ou administration d’albumine dans les 14 jours précédant la randomisation du traitement à l’étude.

 

Les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser des moyens de contraception hautement efficaces à partir de la Visite de sélection jusqu’à 3 mois après la dernière dose du traitement de l'étude (si elles ont été randomisées dans un bras sous monothérapie [bras C ou D]) ou 5 mois après la dernière dose du traitement de l'étude (si elles ont été randomisées dans un bras sous association [bras A ou B]) ou 2 mois après la dernière dose du traitement de l'étude (si elles ont été randomisées dans le bras E et prennent du régorafénib) ou 6 mois après la dernière dose du traitement de l'étude (si elles ont été randomisées dans le bras E et prennent du trifluridine et du tipiracil). Les contraceptions acceptées sont définies dans l’Annexe B relative aux recommandations en matière de contraception ou doivent être conformes aux lignes directrices nationales ou locales.
Remarque : l’abstinence est acceptable s’il s’agit de la méthode de contraception établie et privilégiée de la patiente. Les femmes en âge de procréer doivent accepter de ne pas faire don
d’ovules ou d’ovocytes pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du traitement de l’étude (si elles ont été randomisées dans un bras sous
monothérapie [bras C ou D]) ou 5 mois après la dernière dose du traitement de l’étude (si elles ont été randomisées dans un bras sous association [bras A ou B] ou 2 mois après la dernière dose du traitement de l’étude (si elles ont été randomisées dans le bras E et prennent du régorafénib) ou 6 mois après la dernière dose du traitement de l’étude (si elles ont été
randomisées dans le bras E et prennent du trifluridine et du tipiracil).

Critères d’exclusion :

Le patient ne sera pas inclus dans l’étude si l’un des critères suivants est rempli :

  1. La tumeur est MSI-H/dMMR selon une méthode de test local standard.
  2. Administration de la protéine de mort cellulaire programmée 1, de la protéine de mort cellulaire programmée (ligand) 1, ou d’un traitement par antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques, y compris tout inhibiteur de point de contrôle immunitaire ou agents immunologiques expérimentaux.
  3. Administration antérieure de régorafénib ou de trifluridine/tipiracil.
  4. Occlusion intestinale partielle ou complète au cours des 3 derniers mois, signes/symptômes d’occlusion intestinale ou signes radiologiques connus d’obstruction imminente.
  5. Ascite réfractaire définie comme nécessitant au moins 2 paracentèses thérapeutiques au cours des quatre dernières semaines ou ≥ 4 fois au cours des 90 derniers jours ou ≥ 1 fois dans les 2 semaines précédant l’entrée dans l’étude ou nécessitant des diurétiques dans les 2 semaines précédant l’entrée dans l’étude.
  6. Métastases hépatiques par scanner ou IRM. REMARQUE : Les patients présentant des métastases hépatiques définitivement traitées (ceci inclut une résection chirurgicale, y compris l'ablation par micro-ondes ou radiofréquence, ou une radiothérapie stéréotaxique du corps [SBRT], mais pas l’Y-90 ou une chimiothérapie seule) peuvent être éligibles s’ils ont été traités au moins six mois avant l’inclusion sans signe de maladie métastatique du foie à l’imagerie ultérieure ; cependant, ils doivent être exclus s’ils ont :
    1. Reçu > 1 champ de SBRT au foie.
    2. Subi une résection hépatique majeure (droite, étendue à droite ou étendue à gauche) et le foie restant a été soumis à une SBRT.
    3. Des stigmates de décompensation hépatique incluant des antécédents d’hémorragie variqueuse, des antécédents d’ascite liées à une cirrhose hépatique ou une hypertension portale sévère.
  7. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c.-à-d. active) : accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’inclusion, angor instable, insuffisance cardiaque congestive (classe ≥ III selon la New York Heart Association) ou arythmie cardiaque grave non contrôlée nécessitant un traitement médicamenteux.
    1. QTcF (intervalle QTc corrigé avec la formule de Fridericia) > 480 ms.
  8. Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées, avec les exceptions suivantes :
    1. Les métastases cérébrales traitées nécessitent a) une résection chirurgicale ou b) une radiochirurgie stéréotaxique. Ces patients doivent avoir arrêté le traitement par stéroïdes ≥ 28 jours avant la randomisation dans le but de gérer leurs métastases cérébrales. Il n’est pas nécessaire de répéter l’imagerie cérébrale après une résection chirurgicale ou une radiochirurgie stéréotaxique si la dernière IRM cérébrale du patient se situe dans la fenêtre de la phase de sélection. Les radiothérapies totales du cerveau ne sont pas autorisées.
    2. Les métastases cérébrales isolées non traitées qui sont trop petites pour un traitement par résection chirurgicale ou par radiochirurgie stéréotaxique (p. ex., 1-2 mm) ou d’étiologie incertaine sont potentiellement éligibles, mais doivent faire l’objet d’une discussion avec le moniteur médical de l’étude et être approuvées par celui-ci.
  9. Tumeur maligne concomitante (présente à la sélection) nécessitant un traitement, ou antécédents de tumeur maligne active dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l’étude. Cela signifie que les patients ayant des antécédents de tumeur maligne sont éligibles si le traitement s’est achevé au moins 2 ans avant la première dose du traitement à l’étude, à condition que les patients ne présentent aucun signe de maladie. Les patients ayant des antécédents de cancer de la peau basocellulaire/épidermoïde à un stade précoce, de cancer de la prostate à faible risque pouvant faire l’objet d’une surveillance active ou de cancers non invasifs ou in situ ayant suivi un traitement définitif à un moment quelconque sont également éligibles.
  10. Traitement avec l’une des classes de médicaments suivantes dans la fenêtre de temps définie avant le C1J1 :
    1. Traitement cytotoxique ciblé ou autre traitement expérimental dans les 3 semaines.
    2. Anticorps monoclonaux, conjugués anticorps-médicament, radio-immunoconjugués ou traitement similaire dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la durée la plus courte.
    3. Petites molécules/inhibiteurs de la tyrosine kinase dans les 2 semaines ou moins de 5 demi-vies circulantes du médicament expérimental.
  11. Allergie ou hypersensibilité connue à l’un des médicaments à l’étude ou à l’un des excipients du médicament à l’étude.
  12. Tout signe de pneumopathie interstitielle (PI) ou de pneumonite active, ou antécédents de PI ou de pneumonite non infectieuse nécessitant des glucocorticoïdes.
  13. Antécédents de greffe d’organe allogénique, de greffe de cellules souches ou de greffe de moelle osseuse.
  14. Troubles psychiatriques ou toxicomanies susceptibles de compromettre l’observance des exigences de l’étude.
  15. Patients atteints d’une affection nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (> 10 mg par jour d’équivalent prednisone) dans les 14 jours ou autre médicament immunosuppresseur dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l’étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques, ainsi que les doses de stéroïdes de substitution surrénalienne ≤ 10 mg par jour d’équivalent prednisone sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active.
  16. Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début du traitement à l’étude (recours à des agents modificateurs de la maladie ou de médicaments immunosuppresseurs).
  17. Antécédents ou signes actifs de pathologie, de comorbidité, de traitement, d’infections actives ou d’anomalie biologique susceptibles d’altérer les résultats de l’étude ou d’interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l’étude, ou indiquant qu’il n’est pas dans l’intérêt du patient de participer à l’étude de l’avis du médecin investigateur traitant.
  18. Infection antérieure par le SARS-CoV-2 remontant à 10 jours pour les infections légères ou asymptomatiques ou à 20 jours pour les cas graves/critiques avant le C1J1.
  19. Infection non contrôlée par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Les patients sous traitement antirétroviral hautement actif stable présentant une charge virale indétectable et un nombre normal de CD4 pendant au moins 6 mois avant l’inclusion dans l’étude sont éligibles. Un dépistage sérologique du VIH à la sélection n’est pas nécessaire.
  20. Résultat positif connu à l’antigène de surface du virus de l’hépatite B (VHB), ou tout autre test positif pour le VHB indiquant une infection aiguë ou chronique. Les patients qui reçoivent ou qui ont reçu un traitement anti-VHB et dont l’ADN du VHB est indétectable depuis au moins 6 mois avant l’entrée dans l’étude sont éligibles. Un dépistage sérologique du VHB à la sélection n’est pas nécessaire.
  21. Infection active connue par le virus de l’hépatite C (VHC), déterminée par une sérologie positive et confirmée par réaction en chaîne par polymérase (PCR). Les patients sous traitement antirétroviral ou ayant reçu un traitement antirétroviral sont éligibles à condition qu’ils soient exempts de charge virale aux tests PCR pendant au moins 6 mois avant l’entrée dans l’étude. Un dépistage sérologique du VHC à la sélection n’est pas nécessaire.
  22. Protéinurie ≥ 1 gramme/24 heures
  23. Hypertension non contrôlée : pression systolique ≥ 150 mmHg ou pression diastolique ≥ 90 mmHg basée sur des mesures répétées qui ne peut être traitée par des antihypertenseurs standard ≤ 28 jours avant la première dose du ou des médicaments de l’étude.
  24. Patients nécessitant un traitement avec des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4.
  25. Présence d’une affection gastro-intestinale, p.ex. malabsorption pouvant affecter l’absorption du médicament de l’étude.
  26. Plaie(s) non cicatrisée(s).
  27. Saignement actif symptomatique.

Centre d'investigation

En cours
Nom : CHU de Besançon
Ville : BESANÇON (25)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : BERTHOD
Prénom : Diane
Téléphone : 03 70 63 24 03
Email : dberthod@chu-besancon.fr

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