Actuate 1801

Le 9-ING-41 est une petite molécule, puissant inhibiteur sélectif de la GSK-3β, avec une activité antitumorale préclinique à large spectre. Ses modes d'action comprennent la régulation négative de NF-κB et la diminution de l'expression des gènes cibles de NF-κB, notamment la cycline D1, Bcl-2, la protéine anti-apoptotique (XIAP) et le lymphome à cellules B extra large (Bcl-XL), ce qui entraîne une inhibition de la croissance tumorale dans de multiples lignées de cellules tumorales solides et de lymphomes, ainsi que dans des modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX). Le NF-κB est constitutivement actif dans les cellules cancéreuses et favorise l'expression de molécules anti-apoptotiques. L'activation du NF-κB est particulièrement importante dans les cellules cancéreuses devenues chimio- et/ou radio-résistantes. Le 9-ING-41 a également une activité significative dans les modèles précliniques de fibrose pleurale et pulmonaire pathologique. Le 9-ING-41 a une activité significative in vitro et in vivo en tant qu'agent unique et/ou en combinaison avec des chimiothérapies cytotoxiques standard dans un spectre de tumeurs solides et de malignités hématologiques incluant la vessie, le sein, le glioblastome, le neuroblastome, le pancréas, les sarcomes et les cancers rénaux ainsi que les lymphomes.

L'étude 1801 comportait trois parties :

• Terminé: Partie 1 (9-ING-41 en monothérapie) : Le schéma standard d'escalade de dose 3+3 sera appliqué à toutes les cohortes de doses jusqu'à ce que la dose maximale tolérée (DMT) ou la dose recommandée pour la phase 2 (DP2) soit identifiée.
• Terminé : 9-ING-41 combiné avec des agents anticancéreux standards : Le plan d'étude d'escalade de dose 3+3 sera utilisé pour 8 combinaisons de chimiothérapie (9-ING-41 plus gemcitabine, doxorubicine, lomustine, carboplatine, irinotécan, nab-paclitaxel plus gemcitabine, paclitaxel plus carboplatine, pemetrexed plus carboplatine) afin d'identifier la MTD/RP2D de chaque combinaison.
• Partie 3 : Une étude randomisée de phase 2 portant sur le 9-ING-41 une ou deux fois par semaine avec la gemcitabine et le nab-paclitaxel (GA) par rapport au GA seul pour les patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique ou localement avancé qui n'a pas été traité auparavant est maintenant ouverte.