Étude 2 sur le neuroblastome à haut risque de SIOP-Europa-Neuroblastoma (SIOPEN)

Essai clinique

Type : Institutionnel
Statut : Ouvert
Phase : III
Date d'ouverture : 02/03/2020
Date clôture : 30/10/2025
Promoteur : Institut Gustave Roussy
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

Il s'agit d'un essai international multicentrique, ouvert et randomisé de phase III comprenant trois randomisations séquentielles pour évaluer l'efficacité des chimiothérapies d'induction et de consolidation et de la radiothérapie pour les patients atteints de neuroblastome à haut risque.

La première randomisation (R-I) comparera l'efficacité de deux chimiothérapies d'induction (RAPID COJEC et GPOH) dans un contexte de phase III. Le critère d'évaluation principal sera l'EFS à 3 ans à partir de la date de randomisation. La randomisation R-I sera stratifiée en fonction de l'âge, du stade, du statut MYCN et des pays.

La seconde randomisation (R-HDC) comparera l'efficacité d'une seule HDC (chimiothérapie à haute dose) avec Bu-Mel à celle d'une HDC en tandem avec Thiotepa suivi de Bu-Mel. Le critère d'évaluation principal est l'EFS à 3 ans, calculée à partir de la date de la randomisation R-HDC. La randomisation R-HDC sera stratifiée en fonction de l'âge, du stade, du statut MYCN, du régime de chimiothérapie d'induction, de la réponse à la phase d'induction et des pays.

L'impact du traitement local dans cette phase III sera évalué en fonction de la présence ou non d'une maladie résiduelle macroscopique après la chirurgie et la CDH.

En cas de maladie résiduelle macroscopique, une radiothérapie de 21,6 Gy sur le lit tumoral préopératoire sera randomisée (R-RTx) par rapport au même traitement plus un boost séquentiel de 14,4 Gy supplémentaires sur la tumeur résiduelle. Le critère d'évaluation principal du R-RTx est l'EFS à 3 ans à partir de la date de la randomisation R-RTx. La randomisation R-RTx sera stratifiée en fonction de l'âge, du stade, du statut MYCN, du régime de chimiothérapie d'induction, du régime HDC et des pays.

En l'absence de maladie résiduelle macroscopique, une radiothérapie de 21,6 Gy sera administrée au lit tumoral préopératoire.

Domaines/spécialités :
  • Cancers du système nerveux central
    • Autres cancers du système nerveux central
  • Cancer de l’enfant, adolescent
Pathologies :
  • Tumeur maligne de la moelle épinière, des nerfs crâniens et d'autres parties du système nerveux central - Cim10 : C72
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 12 mois
Age maximum : 20 ans
Critères d’inclusion :

Au moment du diagnostic (ou jusqu'à 21 jours après un cycle de chimiothérapie pour les patients atteints de neuroblastome localisé avec amplification de MYCN).

Critères d'éligibilité R-I :

  1. Diagnostic établi de neuroblastome selon les critères de l'International Neuroblastoma Risk Group (INRG) modifiés par SIOPEN, neuroblastome à haut risque défini comme :
    1. Neuroblastome de stade M âgé de plus de 365 jours au moment du diagnostic (pas de limite d'âge supérieure) et neuroblastome de stade Ms âgé de 12 à 18 mois, quel que soit le statut MYCN* ou
    2. L2, M ou Ms neuroblastome tout âge avec amplification MYCN ou haut niveau focal d'amplification MYC ou MYCL * En Allemagne, les patients âgés de moins de 18 mois avec un stade M et sans amplification MYCN ne seront pas enrôlés dans l'essai HR-NBL2.
  2. Pas de chimiothérapie antérieure ou jusqu'à 21 jours d'un cycle de chimiothérapie pour les patients atteints de neuroblastome localisé avec amplification de MYCN ou les patients atteints de neuroblastome métastatique traités en urgence.
  3. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les patients sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception acceptable et appropriée pendant le traitement par le médicament de l'étude HRNBL2 et pendant un an après l'arrêt de l'étude. Une contraception acceptable est définie dans les lignes directrices de la CTFG "Recommandations relatives à la contraception et aux tests de grossesse dans les essais cliniques". Les patientes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement.
  4. Consentement éclairé écrit du patient ou de ses parents/représentants légaux, du patient et consentement en fonction de l'âge, pour participer à la randomisation R-I.
  5. Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime selon les exigences locales.
  6. Les patients doivent être capables et désireux de se conformer aux visites et aux procédures de l'étude conformément au protocole.

En cas de refus des parents ou du patient de participer à l'essai R-I, ou de toxicité organique, critères d'exclusion au moment du diagnostic, les patients peuvent toujours être recrutés dans l'essai HR-NBL2 avec le consentement des parents ou du patient dans les 3 semaines suivant le début de la chimiothérapie. Les patients seront traités avec le schéma d'induction standard par pays (RAPID COJEC ou GPOH) et seront potentiellement éligibles pour des randomisations ultérieures.

La randomisation pour la stratégie HDC sera effectuée à la fin de l'induction après l'évaluation de la maladie et après la chirurgie de la tumeur primaire pour les patients qui seront opérés avant la HDC.

 

Critères d'éligibilité du R-HDC :

  1. Patients avec un :
    1. Neuroblastome de stade M âgé de plus de 365 jours au moment du diagnostic, quel que soit le statut MYCN, SAUF les patients de stade M ou Ms âgés de 12 à 18 mois présentant uniquement des altérations chromosomiques numériques, et en réponse métastatique complète à la fin de l'induction : dans ce cas, les patients seront opérés mais ne seront pas éligibles à la CDH-R et ne pourront pas poursuivre l'essai. OU
    2. Neuroblastome L2, M ou Ms de tout âge avec amplification de MYCN ou amplification focale à haut niveau de MYC ou MYCL
  2. Âge < 21 ans
  3. Réponse complète (RC) ou partielle (RP) dans les sites métastatiques :
    1. Maladie osseuse : Absorption de MIBG (ou de FDG-PET pour les tumeurs sans MIBG) complètement résolue ou score SIOPEN ≤ 3 et réduction d'au moins 50 % du score mIBG (ou ≤ 3 lésions osseuses et réduction d'au moins 50 % du nombre de lésions osseuses avides de FDG-PET pour les tumeurs sans MIBG).
    2. Maladie de la moelle osseuse : RC et/ou maladie minimale (MD) selon les critères internationaux de réponse au neuroblastome [Park JR, JCO 2017 ; Burchill S, Cancer 2017].
    3. Autres sites métastatiques : réponse complète après chimiothérapie d'induction +/- chirurgie.

  4. Fonctionnement des organes et étatde performance acceptable :

    1. Etat de performance ≥ 50 %

    2. Statut hématologique : NAN > 0,5x10^9/L, plaquettes > 20x 10^9/L.

    3. Fonction cardiaque (< grade 2)

    4. Radiographie pulmonaire et saturation en oxygène normales.

    5. Absence de toxicité ≥ grade 3.

  5. Disponibilité d'un nombre suffisant de cellules souches prélevées ; minimum requis : 6 x 10^6 cellules CD34+/kg de poids corporel stockées en 3 fractions distinctes.

  6. Consentement éclairé écrit, y compris l'accord du patient ou des parents/tuteur légal pour les mineurs, pour entrer dans la randomisation R-HDC.

  7. Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci conformément aux exigences locales.

  8. Les patients doivent être capables et désireux de se conformer aux visites et aux procédures de l'étude conformément au protocole.

 

En cas de refus des parents/patients, ou d'insuffisance de cellules souches, de prélèvement pour HDC en tandem mais avec un minimum de 3 x 10^6 cellules CD34+/kg de poids corporel, ou en cas de patients âgés de plus de 21 ans, ou de toxicité organique, l'HDC consistera en l'HD standard Bu-Mel et sera éligible pour une randomisation subséquente.

Une évaluation de la maladie locale sera effectuée après l'HDC/ASCR et la chirurgie :

  • En cas d'absence de maladie locale macroscopique, tous les patients recevront une radiothérapie de 21 Gy sur le lit tumoral préopératoire.
  • En cas de maladie locale macroscopique résiduelle, les patients seront éligibles à la R-RTx si les critères suivants sont remplis :
  1. Aucun signe de progression de la maladie après HDC/ASCR.
  2. Intervalle entre la dernière ASCR et le début de la radiothérapie compris entre 60 et 90 jours.
  3. État de performance supérieur ou égal à 50 %.
  4. Statut hématologique : ANC > 0,5x10^9/L, plaquettes > 20x10^9/L.
  5. Consentement éclairé écrit, y compris l'accord du patient ou des parents/tuteur légal pour les mineurs, pour participer à la randomisation R-RTx.
  6. Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci selon les exigences locales.
  7. Les patients doivent être capables et désireux de se conformer aux visites et aux procédures de l'étude conformément au protocole.

En cas de refus de la randomisation par les parents ou le patient, le patient recevra une radiothérapie de 21,6 Gy sur le lit tumoral préopératoire.

Critères d’exclusion :

Critères de non-inclusion spécifiques à la randomisation R-I (RAPID COJEC/GPOH) :

  1. Obstruction des voies urinaires ≥ grade 3
  2. Insuffisance cardiaque ou myocardite ≥ grade 2, toute arythmie ou infection myocardique.
  3. Neuropathie périphérique motrice ou sensorielle ≥ grade 3
  4. Forme démyélinisante du syndrome de Charcot-Marie-Tooth
  5. Déficience auditive ≥ grade 2
  6. Utilisation prophylactique concomitante de phénytoïne
  7. Maladie cardio-respiratoire contre-indiquant l'hyperhydratation

 

Critères de non-inclusion communs à toutes les randomisations (R-I, R-HDC et R-RTx) :

  1. Toute réponse négative concernant les critères d'inclusion de R-I ou R-HDC ou R-RTx rendra le patient inéligible pour la randomisation de la phase thérapeutique correspondante. Cependant, ces patients peuvent rester dans l'étude et être considérés comme recevant le traitement standard de la phase thérapeutique correspondante, et peuvent être potentiellement éligibles pour des randomisations ultérieures.
  2. Fonction hépatique : Alanine aminotransférase (ALT) > 3,0 x ULN et bilirubine sanguine > 1,5 x ULN (toxicité ≥ grade 2). En cas de toxicité ≥ grade 2, appeler le coordinateur de l'étude de l'investigateur principal national pour discuter de la faisabilité.
  3. Fonction rénale : Clairance de la créatinine et/ou DFG < 60 ml/min/1,73m^2 (toxicité ≥ grade 2). Si le DFG est < 60 ml/min/1,73m^2, appeler l'investigateur principal national pour discuter du traitement.
  4. Dyspnée au repos et/ou oxymétrie de pouls < 95 % dans l'air.
  5. Toute maladie ou infection intercurrente non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait entraver la participation à l'étude.
  6. Patient sous tutelle ou privé de sa liberté par une décision judiciaire ou administrative ou incapable de donner son consentement.
  7. Participation à une autre étude clinique avec un médicament expérimental pendant le traitement de l'étude.
  8. Utilisation concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune et avec des vaccins à virus vivants ou bactériens.
  9. Patient allergique à l'arachide ou au soja.
  10. Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou obstruction intestinale.
  11. Femmes enceintes ou allaitantes.
  12. Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients des médicaments à l'étude.
  13. Utilisation concomitante avec le millepertuis (Hypericum Perforatum).

 

Critères de non-inclusion au R-HDC :

Les patients présentant une réponse métastatique insuffisante à la fin de l'induction - score SIOPEN > 3 ou réduction de moins de 50 % du score mIBG ou > 3 lésions osseuses ou réduction de moins de 50 % du nombre de lésions osseuses avides de FDG-PET pour les tumeurs non avides de mIBG - ne seront pas éligibles pour la RHDC.

Centres d'investigation

En cours
Nom : CHU de Reims
Ville : REIMS
RESPONSABLE MÉDICAL
Nom : Dr PLUCHART
Prénom : Claire
Téléphone : 03 26 78 75 15
Email : cpluchart@chu-reims.fr
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné
En cours
Nom : Centre Georges François Leclerc - CGFL
Ville : DIJON (21)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné
En cours
Nom : Hôpital d'Enfants - CHRU de NANCY
Ville : NANCY (54)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné
En cours
Nom : ICANS
Ville : Strasbourg
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : Unité recherche clinique
Prénom : ICANS
Téléphone : Non disponible
Email : recherche-clinique@icans.eu

Référentiels Oncologik

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