essai clinique évaluant l'anti-PD1 (Nivolumab) en chimiothérapie métronomique chez des enfants et des adolescents atteints de tumeurs solides réfractaires/récidivantes

Essai clinique

Type : Institutionnel
Statut : Ouvert
Phase : II
Étape du traitement : Traitements combinés
Étape de prise en charge : Diagnostic
Date d'ouverture : 11/09/2020
Date clôture : 30/01/2028
Promoteur : Centre Oscar Lambret
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

1. Première phase (fermée) :

  • Bras A : Nivolumab + Cyclophosphamide-Vinblastine
  • Bras B : Nivolumab + Capecitabine
  • Bras C : Nivolumab + cyclophosphamide-Vinblastine + Capecitabine

Les bras A et B ont été attribués de manière séquentielle (A/B/A/B/A/B). Le bras C a été ouvert, les bras A et B ayant été jugés sûrs.

Dans chaque bras, le deuxième patient n'a pas été recruté avant que le premier patient n'ait été observé pendant 28 jours.

2. Deuxième phase (ouverte) :

Suite à l'analyse des données de sécurité de la première étape, et selon les recommandations de l'IDMC de décembre 2020, la chimiothérapie métronomique sélectionnée pour la deuxième étape est le bras C : cyclophosphamide, capecitabine, vinblastine.

La randomisation sera équilibrée 1:1, en tenant compte des éléments suivants

  • le type histologique : tumeur cérébrale embryonnaire, épendymome, gliome de bas grade, rhabdomyosarcome, neuroblastome, sarcome d'Ewing et autres tumeurs solides après approbation des coordinateurs,
  • et du centre de traitement, en utilisant une allocation dynamique du traitement (programme de minimisation) avec un facteur aléatoire fixé à 0,8.

3. Trans-MetroPD1 est divisé en 3 axes :

  • évaluer la qualité de vie liée à la santé
  • mesurer la cinétique de la progastrine/hPG80, un biomarqueur surexprimé dans un large éventail de cancers
  • déterminer la distribution des cellules immunitaires dans le tissu sanguin

Domaines/spécialités :
  • Cancer de l’enfant, adolescent
  • Toutes tumeurs solides
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 4 ans
Age maximum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  • Diagnostic histologiquement prouvé de tumeur maligne solide. Maladie progressive ou réfractaire confirmée malgré un traitement standard ou pour laquelle il n'existe pas de traitement standard efficace.
  • Diagnostic histologiquement prouvé de : tumeur cérébrale embryonnaire ; épendymome ; gliome de bas grade (LGG) ; gliome de haut grade (HGG) à l'exception du gliome pontin intrinsèque diffus (DIPG) ; gliome médian diffus supratentoriel ; les patients mutés K27M sont éligibles ; rhabdomyosarcome ; neuroblastome ; sarcome d'Ewing ; et autres tumeurs solides et après approbation des coordinateurs (sauf DIPG, ostéosarcome, lymphome), et maladie progressive ou réfractaire confirmée malgré un traitement standard ou pour laquelle il n'existe pas de traitement standard efficace (ce critère s'applique uniquement au stade 2).
  • Les patients âgés de 18 ans et plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s'ils ont souffert d'une tumeur maligne récurrente/réfractaire diagnostiquée avant l'âge de 18 ans.
  • Maladie évaluable ou mesurable telle que définie par des critères d'imagerie standard adéquats pour le type de tumeur de chaque patient (voir les annexes correspondantes pour la définition des lésions évaluables et/ou mesurables) :
    • Critères RANO pour les patients atteints de gliome de haut grade (HGG), qui ne sont éligibles qu'au stade 1.
    • critères RAPNO pour les patients atteints de gliome de bas grade
    • OMS pour les autres tumeurs cérébrales
    • Critères de l'INRC pour les patients atteints de neuroblastome (NB),
    • RECIST v1.1 pour les tumeurs autres que les tumeurs cérébrales et les neuroblastomes.
  • Statut de performance : État des performances de Karnofsky (pour les patients âgés de plus de 12 ans) ou score de Lansky Play (pour les patients âgés de ≤12 ans) ≥ 70 %.

Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie ou d'un handicap neurologique stable, mais qui se lèvent dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

  • Espérance de vie ≥ 3 mois
  • Fonctionnement adéquat des organes :
    • Critères hématologiques - Numération absolue des neutrophiles (NAN) périphériques ≥ 1500/mm3 (sans soutien)
    • Numération des globules blancs ≥ 2500/mm3
    • Nombre de plaquettes ≥ 100 000/mm3 (non justifié)
    • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (transfusion autorisée)
    • Fonction cardiaque - Fraction de raccourcissement (SF) >29% (>35% pour les enfants < 3 ans) et fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% au départ, déterminées par échocardiographie (obligatoire uniquement pour les patients ayant reçu un traitement cardiotoxique). - Absence d'allongement de l'intervalle QTc (QTc > 450 msec sur l'ECG de base, en utilisant la correction de Fridericia [formule QTcF]) ou d'autre arythmie ventriculaire ou auriculaire cliniquement significative.
    • Fonctions rénale et hépatique - Créatinine sérique < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
    • Bilirubine totale < 1,5 x LSN,
    • Alanine aminotransférase (ALT)/sérum glutamique pyruvique transaminase (SGPT) < 3 x LSN ;
    • aspartate aminotransférase (AST)/sérum glutamique oxaloacétique transaminase/SGOT < 3 x ULN
  • Capacité à se conformer au suivi programmé et à la gestion de la toxicité.
  • Les patients sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate et appropriée pendant la durée de l'étude et pendant 6 mois après l'arrêt de l'étude pour les jeunes hommes, et pendant 12 mois après l'arrêt de l'étude pour les jeunes femmes.
  • Les patients doivent être capables d'avaler confortablement les gélules.
  • Les patients recevant des doses stables de corticostéroïdes (≤0,25 mg/kg de prednisolone ou équivalent) pendant au moins 7 jours avant de recevoir le médicament à l'étude peuvent être inclus.
  • Consentement éclairé écrit des parents/représentants légaux, du patient, et assentiment en fonction de l'âge avant toute procédure de dépistage spécifique à l'étude, conformément aux directives locales, régionales ou nationales.
  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime conformément aux exigences locales.
  • Les patients peuvent avoir reçu un traitement antérieur par antiPD1 ou antiPDL1 si au moins SD pendant 6 mois ou PR ou CR a été obtenu.

CRITÈRES D'INCLUSION POUR L'ÉTUDE TRANS-METROPD1

  • Le patient ou ses parents/représentant légal a/ont donné son consentement éclairé écrit pour participer à tout ou partie de l'étude Trans-MetroPD1.
  • Si le patient ou ses parents/représentants légaux acceptent de participer au dosage de la progastrine circulante uniquement, le poids corporel du patient doit être ≥ 8 kg pour permettre le prélèvement d'échantillons tout en respectant les limites du volume sanguin dans la population pédiatrique.
  • Si le patient ou ses parents/représentants légaux acceptent de participer à la numération des cellules immunitaires uniquement, ou à la fois à la numération des cellules immunitaires et au dosage de la progastrine circulante, le poids corporel du patient doit être ≥ 54 kg pour permettre le prélèvement d'un échantillon tout en respectant les limites du volume sanguin dans la population pédiatrique.
Critères d’exclusion :
  • Leucémie
  • Diagnostic de lymphome, de gliome intrinsèque diffus du pont ou d'ostéosarcome (pour le stade 2 uniquement)
  • Patients présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC), qui sont neurologiquement instables ou qui ont besoin de doses croissantes de corticostéroïdes ou d'une thérapie locale ciblée sur le SNC pour contrôler leur maladie.
  • Patients nécessitant de fortes doses de corticostéroïdes (>0,25mg/kg de prednisolone ou équivalent) ou des doses croissantes de corticostéroïdes au cours des 7 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
  • Pour les patients atteints d'une tumeur du SNC :
    • Preuve d'une hémorragie récente du SNC de grade 1 sur l'IRM de référence.
    • Les participants présentant une tumeur volumineuse à l'imagerie sont inéligibles ; une tumeur volumineuse est définie comme : i) une tumeur présentant des signes de hernie uncal ou de déplacement sévère de la ligne médiane ii) une tumeur d'un diamètre > 6 cm dans une dimension à l'IRM avec contraste iii) une tumeur qui, de l'avis de l'investigateur, présente un effet de masse significatif.
  • Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale susceptible d'altérer de manière significative l'absorption des médicaments par voie orale (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption).
  • Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée (y compris antécédents d'arythmie cardiaque, par exemple arythmie ventriculaire, supraventriculaire ou nodale, ou anomalie de la conduction dans les 12 mois précédant la sélection)
  • Hépatite virale active ou infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou toute autre infection non contrôlée.
  • Maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur
  • Déficit immunitaire congénital connu
  • Présence de toute toxicité extra-hématologique liée au traitement de grade NCI-CTCAE v5 ≥ 2, à l'exception de l'alopécie, de l'ototoxicité ou de la neuropathie périphérique.
  • Traitement anticancéreux systémique dans les 21 jours précédant la première dose de l'étude ou 5 fois sa demi-vie, selon ce qui est le moins élevé, 6 semaines dans le cas de la nitrosourée.
  • Absence de bénéfice clinique avec un traitement antiPD1 ou antiPDL1 antérieur (SD pendant une période inférieure à 6 mois, ou PD).
  • Traitement myéloablatif antérieur par greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues dans les 8 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
  • Transplantation de cellules souches allogéniques dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude. Les patients recevant un agent pour traiter ou prévenir la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) après une greffe de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai.
  • Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant la première dose du médicament (ou dans les 6 semaines pour les doses thérapeutiques de MIBG ou l'irradiation craniospinale).
  • Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant la première dose. La gastrostomie, la dérivation ventriculo-péritonéale, la ventriculostomie endoscopique, la biopsie tumorale et l'insertion de dispositifs d'accès veineux central ne sont pas considérées comme des interventions chirurgicales majeures, mais pour ces procédures, un intervalle de 48 heures doit être respecté avant l'administration de la première dose du médicament expérimental.
  • Prise actuelle de médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes.
  • Hypersensibilité connue à l'un des médicaments de l'étude ou à l'un des composants de la formulation.
  • Absence de contraception efficace chez les patientes en âge de procréer.
  • Femmes enceintes ou allaitantes.
  • Vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la première dose des médicaments de l'étude, à l'exception des vaccins inactivés.
  • Absence connue d'activité dihydro-pyrimidine-deshydrogénase (DPD) ; bien qu'un déficit en DPD ne puisse être défini avec précision, on sait que les patients porteurs de certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes de la DPYD responsables de l'absence complète ou presque complète d'activité enzymatique de la DPD, sont exposés à un risque maximal de toxicité menaçant le pronostic vital ou mortelle et ne doivent pas être traités par la capécitabine.
  • les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares)
  • Infection aiguë des voies urinaires, cystite hémorragique préexistante ; obstruction des voies urinaires
  • Antécédents de transplantation d'organe
  • Infections graves nécessitant une antibiothérapie parentérale
  • tuberculose active
  • Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle

Centre d'investigation

En cours
Nom : Hôpital d'Enfants - CHRU de NANCY
Ville : NANCY (54)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : DAGUIN
Prénom : Charlotte
Téléphone : 03 83 15 76 61
Email : c.daguin@chru-nancy.fr

Référentiels Oncologik

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