Critères d’inclusion :
La population cible d’intérêt dans cette étude est constituée de patients ayant un CSM RH+/HER2- et des mutations ESR1 détectées par le test d’ADNtc, sans progression clinique
ou radiographique pendant le traitement de 1L par IA + inhibiteur de CDK4/6. L’approbation prospective des déviations au protocole, concernant le recrutement et les critères
de recrutement, également appelés dérogations ou exemptions au protocole, n’est pas autorisée.
Cette étude utilisera une procédure de consentement et de sélection en plusieurs étapes.
Les patients ne répondant pas aux exigences relatives aux critères d’éligibilité dans l’étude sont des échecs de sélection ; se reporter à la Section 5.4 du protocole.
Il y a 2 séries de critères d’inclusion et d’exclusion :
1 ÉTAPE 1 Phase de détection des mutations ESR1m : Critères d’inclusion et d’exclusion de la première sélection (voir ci-dessous).
2 ÉTAPE 2 Phase de traitement : Critères d’inclusion et d’exclusion de la deuxième sélection (voir ci-dessous).
Il convient de noter que certains critères devront être contrôlés à la fois pendant la phase de détection des mutations ESR1m et pendant la phase de traitement.
Critères d’éligibilité de la Phase de détection des mutations ESR1m (ÉTAPE1) : Première période de sélection
ÉTAPE 1 (Phase de détection des mutations ESR1m)
Critères d’inclusion :
Ces critères doivent être vérifiés pour confirmer l’éligibilité avant la signature du Formulaire de Consentement Eclairé pour la première partie de l’étude (FCE1) par un patient et l’entrée dans l’étude (c’est-à-dire avant l’entrée dans la période de surveillance des mutations ESR1m).
Les patients sont éligibles et peuvent être inclus dans l’étude uniquement si tous les critères suivants sont remplis :
Consentement éclairé
1.1 Capacité à fournir un consentement éclairé signé conformément à ce qui est décrit dans l’Annexe A du protocole, ce qui inclut le respect des exigences et restrictions présentées dans le FCE et dans le présent protocole.
1.2 Obtention d’un document de consentement éclairé (FCE1) daté et signé personnellement indiquant que le patient a été informé de tous les aspects pertinents de l’étude avant toute activité spécifique de l’étude.
(a) Le FCE1 doit être signé et daté avant le début des procédures de la période de surveillance des mutations ESR1m (début de la détection du statut ESR1m).
(b) Si applicable, pour les patients qui le souhaitent, fournir un consentement éclairé écrit daté et signé pour le recueil optionnel d’échantillon sanguin d’ADNtc à la progression, avant tout recueil d’échantillon chez les patients n’entrant pas dans la phase de traitement de l’étude.
Âge
1.3 Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans au moment de la sélection ou de ≥ 20 ans au Japon.
Type de patients et caractéristiques de la maladie
1.4 Diagnostic documenté d’adénocarcinome du sein avec signe de récidive locorégionale ou de métastases ne permettant pas de résection ou de radiothérapie à visée curative.
1.5 Documentation d’un diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein RE+/HER2- d’après les résultats de l’examen anatomopathologique local.
(a) Documentation de tumeur RE+ indépendamment du statut PgR, sur la base de l’échantillon tumoral disponible le plus récent avant la période de sélection, analysé
conformément aux directives ASCO CAP 2020 (Allison et al 2020).
(b) Documentation de tumeur HER2-, sur la base d’une analyse locale effectuée sur l’échantillon tumoral disponible le plus récent avant la période de sélection : Une tumeur HER2- est déterminée par un score d’immunohistochimie (IHC) de 0/1+ ou un résultat négatif par hybridation in situ (FISH/CISH/SISH/DISH), défini comme un rapport HER2/CEP17 < 2 ou pour une évaluation simple brin, un nombre de copies d’HER2 < 4, correspondant aux recommandations ASCO CAP 2018 (ASCO CAP 2018).
1.6 Traitement en cours et administration pendant ≥ 6 mois (c’est-à-dire 24 semaines) d’un traitement par IA (létrozole ou anastrozole) + inhibiteur de CDK4/6 (palbociclib ou abémaciclib) comme endocrinothérapie initiale d’une atteinte métastatique, conformément aux mentions légales locales du palbociclib et de l’abémaciclib ou aux recommandations thérapeutiques.
1.7 Peut avoir reçu une ligne antérieure de chimiothérapie pour une atteinte RE+/HER2- avec récidive locorégionale ou métastases, avant le traitement par inhibiteur de CDK4/6 + IA.
1.8 Aucun signe de progression clinique ou radiologique de la maladie d’après l’évaluation de l’investigateur.
(a) La progression clinique est définie comme la présence de signes non équivoques de progression de la maladie sur le plan clinique, en absence de progression radiologique, y compris l’apparition de nouvelles localisations de la maladie ou l’augmentation significative de la charge tumorale.
(b) La progression radiologique est définie comme la présence d’une progression non équivoque comparativement à l’imagerie précédente obtenue pendant ou avant l’instauration du traitement par inhibiteur de CDK4/6 + IA.
1.9 Les patients doivent accepter de fournir les images radiologiques archivées utilisées pour les bilans tumoraux à l’instauration et/ou pendant le traitement par inhibiteur de CDK4/6 + IA pour leur atteinte métastatique, corroborant l’évaluation de nonprogression de la maladie, si disponibles, dans le cas où ces patients ont été identifiés comme étant ESR1m positifs.
1.10 Indice de performances selon ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
1.11 Espérance de vie minimum d’au moins 6 mois.
Poids
1.12 Poids corporel minimum de 35 kg.
Reproduction
1.13 Pour les patients hommes ou femmes qui ne sont pas abstinent(e)s (en ligne avec leur choix de vie usuel et préférentiel) et sexuellement actifs(ves) :
Les femmes devront accepter d’utiliser des moyens de contraception non hormonaux hautement efficaces à partir de la sélection jusqu’à 4 semaines après avoir quitté la phase de
détection des mutations ESR1m de l’étude et 5 semaines après l’arrêt du palbociclib (un moyen de contraception hautement efficace est défini comme un moyen ayant un taux d’échec
faible [c’est-à-dire, inférieur à 1 % par an] pour une utilisation constante et correcte, en conformité avec les recommandations locales). Se reporter à l’Annexe G du protocole pour
une liste complète des moyens de contraception hautement efficaces. Sinon, elles devront présenter des preuves de leur non aptitude à procréer, en répondant à l’un des critères suivants
à la sélection:
(a) Femmes ménopausées, définies comme :
(i) n’ayant plus de règles régulières depuis au moins 12 mois consécutifs, sans autre cause pathologique ou physiologique,
(ii) n’ayant plus de règles régulières depuis au moins 6 mois consécutifs, sans autre cause pathologique ou physiologique ET ayant des taux sanguins d’oestradiol et d’hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage des valeurs de référence du laboratoire pour les femmes ménopausées.
(iii) ayant subi une ovariectomie chirurgie bilatérale
Le partenaire masculin non stérile d’une patiente en âge de procréer devra utiliser un préservatif masculin plus un spermicide (un préservatif seul dans les pays n’autorisant pas les
spermicides) pendant toute cette période (se reporter à l’Annexe G du protocole pour une liste complète des moyens de contraception hautement efficaces).
Les hommes participant à l’étude ayant l’intention d’avoir des rapports sexuels avec une partenaire en âge de procréer, devront utiliser un moyen de contraception acceptable (voir
l’Annexe G du protocole) pendant la phase de détection des mutations ESR1m de l’étude ou devront avoir subi une orchidectomie bilatérale ou une vasectomie. Si les patients arrêtent le
traitement par inhibiteur de CDK4/6 et IA, la durée de la période de sevrage devra être de 4 semaines pour éviter une grossesse chez une partenaire.
Les hommes participant à l’étude ne devront pas faire de don ou de dépôt de sperme dans une banque pendant cette même période (mentionnée ci-dessus).
Traitement concomitant
1.14 Les femmes pré/péri-ménopausées et les hommes participant à l’étude, actuellement en cours de traitement par inhibiteur de CDK4/6 + IA avec un traitement concomitant
par agoniste ou antagoniste de LHRH devront accepter de continuer de recevoir le traitement concomitant par agoniste ou antagoniste de LHRH pendant toute la phase de détection des mutations ESR1m de l’étude.
Autres
1.15 Volonté et capacité à respecter les visites programmées et les analyses de laboratoire pour la détection des ESR1m.
Critères d’éligibilité pour l’ÉTAPE 2 Phase de traitement : Deuxième période de sélection
Critères d’inclusion de la phase de traitement à l’étude
Ces critères doivent être vérifiés pour confirmer l’éligibilité d’un patient ESR1m positif avant la randomisation pour entrer dans la phase de traitement de l’étude.
Consentement éclairé
2.1 Obtention du Formulaire de Consentement Eclairé pour la deuxième partie de l’étude (FCE2) daté et signé personnellement indiquant que le patient a été informé de tous
les aspects pertinents de l’étude avant toute procédure spécifique de l’étude. Le FCE2 doit être signé et daté avant le début des procédures de sélection de l’étude interventionnelle et la randomisation (présentées dans le Tableau 4 du protocole).
Pour les patients souhaitant participer, fournir un formulaire de consentement éclairé, daté et signé pour des études génétiques optionnelles, avant tout recueil d’échantillons pour des études génétiques optionnelles de soutien pour le programme Initiative génomique (Genomic Initiative). Ce consentement doit être signé lors de la sélection pour la Phase de
traitement. Si, pour quelque raison que ce soit, ces échantillons ne sont pas recueillis lors de la sélection pour la Phase de traitement, ils pourront être prélevés à tout moment jusqu’à la visite de suivi après traitement/récidive de la maladie. Pour les patients souhaitant participer, fournir un formulaire de consentement éclairé, daté et signé pour un recueil d’échantillon tumoral optionnel avant le traitement et/ou au moment de la progression de la maladie avant tout recueil d’échantillons pour des recherches translationnelles optionnelles. Ce consentement doit être signé lors de la deuxième sélection pour la Phase de traitement. L’obtention du consentement pour des échantillons tumoraux recueillis lors de la progression de la maladie peut être nécessaire pendant la phase de traitement.
Poids
2.2 Poids corporel minimum de 35 kg
Type de patients et caractéristiques de la maladie
2.3 Patients ayant une atteinte ESR1m positive indépendamment de la (des) mutation(s) concomitante(s) détectée(s) par ADNtc pendant la sélection ou la surveillance. Le
statut ESR1m qualifiant sera évalué par un laboratoire central à l’aide d’un test sélectionné par le promoteur (voir Section 8.7.1.1 du protocole).
2.4 Confirmation que les patients ont un traitement en cours et ont été traités pendant ≥ 6 mois (c’est-à-dire 24 semaines) par IA (létrozole ou anastrozole) + inhibiteur de
CDK4/6 (palbociclib ou abémaciclib) ± traitement par agoniste de LHRH comme endocrinothérapie initiale pour une atteinte avancée, conformément aux mentions
légales locales du palbociclib et de l’abémaciclib ou aux recommandations thérapeutiques.
(a) Confirmation de l’absence de changement de traitement depuis le début de l’ÉTAPE 1.
Remarque :
(b) Les modifications de dose du traitement en cours sont acceptables.
2.5 Absence documentée de progression de la maladie (d’après l’évaluation de l’investigateur) avant la randomisation.
(a) La progression clinique est définie comme la présence de signes non équivoques de progression de la maladie sur le plan clinique, en l’absence de progression radiologique, y compris l’apparition de nouvelles localisations de la maladie ou l’augmentation significative de la charge tumorale.
(b) La progression radiologique est définie comme la présence d’une progression non équivoque comparativement à l’imagerie précédente obtenue pendant ou avant l’instauration du traitement par inhibiteur de CDK4/6 + IA.
2.6 Les patients doivent accepter de fournir les images radiologiques archivées (tomodensitométrie (TDM), Imagerie par résonance magnétique (IRM) ou scintigraphie osseuse ; si non disponibles, un examen TDM-TEP (Tomographie par Emission de Positons ) disponible est acceptable) utilisées pour les bilans tumoraux à l’instauration et/ou pendant le traitement par inhibiteur de CDK4/6 + IA pour leur atteinte métastatique, corroborant l’évaluation de non-progression de la maladie.
2.7 Bilan de performances selon ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1.
2.8 Présence d’au moins une lésion évaluable (définie comme une lésion non irradiée auparavant, mesurable et/ou non mesurable, pouvant être évaluée précisément à l’inclusion par TDM et/ou IRM et permettant de répéter ls évaluations). Chez les patients ayant une atteinte uniquement osseuse, présence d’au moins une lésion osseuse lytique ou mixte (lytique + sclérotique) non irradiée auparavant pouvant être évaluée par TDM ou IRM ; les patients présentant uniquement des lésions osseuses sclérotiques/ostéoblastiques en absence de lésion mesurable ne sont pas éligibles. Une scintigraphie osseuse est exigée à l’inclusion.
2.9 Fonction organique et médullaire appropriée, définie selon les critères ci-dessous :
(a) Hémoglobine ≥ 9 g/dl (90 g/l).
(b) Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1 000/mm3 (1,0 × 109/l) ou plage de valeurs normales du laboratoire, pour la reprise du palbociclib.
(c) Bilirubine totale ≤ 1,5 × Limite Supérieure de la Normale (LSN) ou ≤ 3 × LSN en présence d’un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée).
(d) Taux d’alanine aminotransférase et d’aspartate aminotransférase ≤ 2,5 × LSLN ; pour les patients ayant des métastases hépatiques, ALAT et ASAT ≤ 5 × LSN ; pour les
patients sous abémaciclib, ALAT et ASAT ≤ 5 × LSN.
(e) Phosphatases alcalines ≤ 2,5 × LSN (≤ 5,0 × LSN en cas de métastases osseuses ou hépatiques)
(f) Créatininémie ≤ 1,5 × LSN ou clairance calculée de la créatinine ≥ 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (utilisant le poids corporel réel). Si le patient est traité par abemaciclib et présente une valeur de clairance de la créatinine < 30 ml/min, une estimation alternative du TFG ≥ 30 ml/min est acceptable à partir de la clairance de la cystatine C (CysC) en utilisant le CKD-EPICysC.
(i) Pour les hommes :
ClCr = Poids (kg) × (140 - Âge)(ml/min) 72 × créatininémie (mg/dl)
(ii) Pour les femmes :
ClCr = Poids (kg) × (140 - Âge) × 0,85(ml/min) 72 × créatinine sérique (mg/dl)
(iii) CKD-EPIcysC pour les hommes ou femmes :
CysC sérique ≤ 0,8 mg/l :
TFG = 133 x (SCysC/0,8)-0,499 x 0,996Age [x0,932 pour les femmes]
CysC sérique ≥ 0,8 mg/l:
TFG = 133 x (SCysC/0,8)-1,328 x 0,996Age [x0,932 pour les femmes]
Reproduction
2.10 Pour les patients hommes et femmes qui ne sont pas abstinent(e)s (en ligne avec leur choix de mode de vie usuel et préférentiel) et sexuellement actifs(ves) :
Les femmes participant à l’étude devront utiliser des moyens de contraception non hormonaux hautement efficaces à partir de la sélection, jusqu’à 4 semaines après
l’arrêt du traitement à l’étude et 5 semaines après l’arrêt du palbociclib, et doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (avec une sensibilité du test d’au minimum
25 mUI/ml) avant la première dose de traitement à l’étude si elles sont en âge de procréer, ou non aptitude à procréer, démontrée par la présence d’un des critères suivants à la sélection :
(a) Femmes post-ménopausées, définies comme :
(i) n’ayant plus de règles régulières depuis au moins 12 mois consécutifs, sans autre cause pathologique ou physiologique
(ii) n’ayant plus de règles régulières depuis au moins 6 mois consécutifs, sans autre cause pathologique ou physiologique ET ayant des taux sanguins d’oestradiol et d’hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage de valeurs de référence du laboratoire pour les femmes ménopausées,
(iii) ayant subi une ovariectomie chirurgicale bilatérale
Les partenaires masculins non stériles des patientes en âge de procréer devront utiliser un préservatif masculin plus un spermicide (uniquement un préservatif dans les pays
n’autorisant pas l’utilisation de spermicides) pendant toute cette période (se reporter à l’Annexe G du protocole pour la liste complète des moyens de contraception hautement efficaces).
Les hommes participant à l’étude prévoyant d’être sexuellement actifs avec une partenaire en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception acceptable ou avoir eu une chirurgie les rendant stériles (voir l’Annexe G du protocole) à partir de la sélection et pendant toute la durée de l’étude et la période de sevrage du traitement (6 mois après la dernière dose de traitement à l’étude) pour éviter toute grossesse chez une partenaire.
Les hommes participant à l’étude ne devront pas faire de don ou de dépôt de sperme dans une banque pendant cette même période (mentionnée ci-dessus).
Traitement concomitant
2.11 Les femmes pré-ménopausées et les hommes actuellement en cours de traitement concomitant par agoniste de LHRH (goséréline ou leuproréline) pendant le traitement par inhibiteur de CDK4/6 + IA devront accepter de continuer de recevoir le traitement concomitant mensuel par agoniste de LHRH pendant toute l’ ÉTAPE 2 (Phase de traitement) de l’étude. Si les patients ont un traitement en cours par inhibiteur de LHRH utilisant des médicaments alternatifs ou autres que l’administration mensuelle de goséréline ou leuproréline, ils devront accepter de permuter de traitement le plus tôt possible à l’ÉTAPE 2.
2.12 Les hommes participant à l’étude n’ayant pas de traitement concomitant en cours par agoniste de LHRH pendant le traitement par inhibiteur de CDK4/6 + AI devront accepter d’être traités tous les mois par agonistes de LHRH (goséréline ou leuproréline) sauf en cas d’antécédents médicaux confirmés d’orchidectomie.
Exigences relatives aux échantillons tumoraux
2.13 Volonté et capacité à fournir un échantillon de tissu tumoral archivé (blocs ou 12 coupes non colorées) pour évaluer la corrélation entre les gènes, les protéines et les ARN impliqués dans la voie du RE et du statut/expression de sensibilité/résistance aux traitements à l’étude avant le recrutement..
De préférence, l’échantillon de tissu tumoral doit provenir de la biopsie la plus récente effectuée dans un contexte de métastases. En absence d’échantillon disponible (par exemple, en cas d’une atteinte uniquement osseuse), des échantillons archivés issus du cancer du sein primitif seront demandés pour la participation du patient.
2.14 Volonté et capacité des patients à respecter les visites programmées, les plans de traitement, les analyses biologiques et autres examens de l’étude.
