Etude de phase 1b/2 randomisée évaluant l’efficacité et la sécurité d’immunothérapies en traitement combiné chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules métastatique

Essai clinique

Type : Industriel
Statut : Ouvert
Phase : I
Étape du traitement : Thérapie ciblée
Date d'ouverture : 02/01/2018
Date clôture : 01/08/2025
Promoteur : Hoffmann-La Roche
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

Évaluer l’efficacité d’immunothérapies en traitement combiné.

L’étude est divisée en 2 phases.

Pendant la phase 1, les patients sont répartis en 2 cohortes.

Les patients de la cohorte 1 sont randomisés en 3 bras.

- Bras 1A (bras témoin) : les patients reçoivent de l’atézolizumab en IV à forte dose à J1. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

- Bras 1B (bras expérimental) : les patients reçoivent de l’atézolizumab en IV à faible dose à J1 et J15, en association avec du cobimétinib PO une fois par jour de J1 à J21. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

- Bras 1C (bras expérimental) : les patients reçoivent de l’atézolizumab en IV à forte dose à J1 en association avec du RO6958688 en IV à J1, J8 et J15 à des doses croissantes pendant la 1re cure puis à dose stable. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Les patients de la cohorte 2 sont randomisés en 6 bras.

- Bras 2A (bras témoin) : les patients reçoivent du docétaxel en IV à J1. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

- Bras 2B (bras expérimental) : les patients reçoivent de l’atézolizumab en IV à faible dose à J1 et J15, en association avec du cobimétinib PO une fois par jour de J1 à J21. Le traitement est répété tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

- Bras 2C (bras expérimental) : les patients reçoivent, lors d’une période d’amorçage précédant la première cure, du BL-8040 en SC et en monothérapie tous les jours pendant 5 jours. Ensuite, ils reçoivent de l’atézolizumab en IV à forte dose à J1 en association avec du BL-8040 à J1, J3, J5, J8, J10, J12, J15, J17 et J19. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

- Bras 2D (bras expérimental) : les patients reçoivent de l’atézolizumab en IV à forte dose à J1 en association avec du tazemetostat PO 2 fois par jour tous les jours. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

- Bras 2E (bras expérimental) : les patients reçoivent de l’atézolizumab en IV à forte dose à J1 en association avec du CPI-444 PO 2 fois par jour tous les jours. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

- Bras 2F (bras expérimental) : les patients reçoivent de l’atézolizumab en IV à forte dose à J1 en association avec du RO6958688 en IV à J1, J8 et J15 à des doses croissantes pendant la 1re cure puis à dose stable. Le traitement est répété tous les 21 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Pendant la phase 2, les patients sont répartis en 2 cohortes.

Les patients de la cohorte 1 sont répartis en 2 groupes selon leur pathologie.

Domaines/spécialités :
  • Cancers thoraciques respiratoires
    • Cancer bronchique non à petites cellules
Pathologies :
  • Tumeur maligne des bronches et du poumon - Cim10 : C34
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  • Âge ≥ 18 ans.
  • Maladie mesurable (au moins une lésion cible) selon les critères RECIST v1.1 (les lésions précédemment irradiées peuvent être considérées comme une maladie mesurable uniquement si une progression de la maladie a été mise en évidence de manière non équivoque à cette localisation depuis l'irradiation).
  • Tumeur accessible par une biopsie.
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, leucocytes ≥ 2,5 x 109/L, lymphocytes ≥ 0,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL, acide aminolévulinique plasmatique ≤ 5 x LNS.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockroft-Gault). Pour les patients traités par atézolizumab en association avec du carboplatine et du pemetrexed ou de la gemcitabine : clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min (formule de Cockroft-Gault).
  • Fonction ionique : calcium ionisé ≤ 1,5 mmol/L, calcium ≤ 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé ≤ LNS.
  • Pour les patients ne recevant pas de traitement anticoagulant, fonction de la coagulation : International Normalized Ratio (INR) ou temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) ≤ 1,5 x LNS.
  • Pour la cohorte 1, fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS si métastases hépatiques), phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LNS, bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS si maladie de Gilbert), albumine ≥ 25 g/L.
  • Pour la cohorte 2, fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS et phosphatases alcalines ≤ 2,5 x LNS ou transaminases ≤ 1,5 x LNS et phosphatases alcalines ≤ 5 x LNS, bilirubine ≤ 1 x LNS (≤ 3 x LNS si maladie de Gilbert), albumine ≥ 25 g/L.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude.
  • Test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • Consentement éclairé signé.
  • POUR LA PHASE 1 :
  • Cancer du poumon non à petites cellules métastatique, non épidermoïde ou épidermoïde, confirmé histologiquement (peut être basé sur des échantillons tumoraux prélevés avant les métastases) ou cytologiquement.
  • Échantillon tumoral disponible, prélevé par biopsie ou prélevé antérieurement, fixé au formol et inclus dans un bloc de paraffine (de préférence) ou au moins 16 lames contenant des coupes consécutives fraîches et non colorées. L’échantillon doit être représentatif et adapté à la détermination du statut de PD-L1 par le laboratoire central et/ou du statut des biomarqueurs supplémentaire.
  • Pour la cohorte 2 : progression de la maladie pendant ou après un traitement pour le cancer du poumon non à petites cellules métastatique à base de platine et un inhibiteur du point de contrôle immunitaire de PD-L1/PD-1, administrés en association en une seule ligne de traitement ou deux lignes de traitement distinctes (dans n’importe quel ordre), avec un maximum de deux lignes antérieures de traitement systémique (les patients ayant eu traitement antérieur par un anticorps anti-CTLA-4 en association avec un inhibiteur du point de contrôle immunitaire de PD-L1/PD-1 sont autorisés).
  • Pour la cohorte 1 : expression tumorale marquée de PD-L1, avec un score de proportion tumorale ≥ 50 %, telle que déterminée par un laboratoire (par un test de Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx ou de Ventana PD-L1 IHC SP263).
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS).
  • Espérance de vie ≥ 3 mois.
  • POUR LA PHASE 2 :
  • Échantillon tumoral disponible prélevé par biopsie à l’arrêt du traitement à la phase 1.
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
Critères d’exclusion :
  • Douleur non contrôlée liée à la tumeur (les patients ayant un traitement contre la douleur à posologie stable au début de l’étude sont autorisés). Les lésions symptomatiques (par ex : métastases osseuses ou métastases provoquant une compression nerveuse), candidates à une radiothérapie palliative, devront être traitées avant l’inclusion dans l’étude. Un traitement locorégional des lésions métastatiques asymptomatiques dont la croissance continue pourrait provoquer des déficits fonctionnels ou une douleur irréductible (par ex : une métastase épidurale qui n’est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière) devra être envisagé le cas échéant avant l’inclusion dans l’étude.
  • Métastases symptomatiques non traitées ou à progression active du système nerveux central. Les patients ayant des antécédents de métastases du système nerveux central traitées sont autorisés si la maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 est en dehors du système nerveux central, si le patient ne présente pas d’antécédent d’hémorragie intracrânienne ou d’hémorragie de la moelle épinière, si les métastases sont limitées au cervelet ou à la région sus-tentorielle, s’il n’existe pas de preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement du système nerveux central et le scanner cérébral réalisé à la sélection, si le patient n’a pas eu de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude ou de radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude et si le patient n’a pas besoin de corticothérapie pour une atteinte du système nerveux central (un traitement par un anticonvulsivant à une posologie stable est autorisé). Les patients asymptomatiques présentant des métastases du SNC détectées récemment, à la sélection, peuvent participer à l’étude après une radiothérapie ou une intervention chirurgicale, sans avoir besoin de répéter le scanner cérébral à la sélection.
  • Toute maladie, dysfonctionnement métabolique ou résultat d’examen clinique ou d’analyses biologiques constituant une contre-indication à l’utilisation d’un médicament expérimental et susceptible d’interférer avec l’interprétation des résultats ou de soumettre le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
  • Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite non contrôlé nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment).
  • Antécédents de maladie leptoméningée.
  • Maladie auto-immune ou immunodéficience active ou antérieure (par ex : myasthénie gravis, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, affection abdominale inflammatoire, syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré ou sclérose en plaques). Les patients ayant des antécédents d’hypothyroïdie auto-immune traités par hormones thyroïdiennes de substitution ou un diabète de type 1 contrôlé traité par insuline à posologie stable sont autorisés. Les patients ayant un eczéma, un psoriasis, une névrodermite ou un vitiligo avec uniquement des manifestations dermatologiques sont autorisés si l’éruption couvre
  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par ex : bronchiolite oblitérante), de pneumopathie médicamenteuse, ou de pneumopathie idiopathique, ou signe de pneumopathie active sur la tomodensitométrie thoracique effectuée à la sélection. Les patients ayant des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
  • Tuberculose active.
  • Infection sévère dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude (par ex : hospitalisation pour des complications d’infection, une bactériémie ou pneumonie sévère).
  • Épisode hémorragique de grade ≥ 3 dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude.
  • Pour les patients traités par atézolizumab en association avec RO6958688 : lésions paravertébrales, paratrachéales ou médiastinales > 2 cm et non-indication ou refus d’un traitement par irradiation de ces lésions avant le début du traitement à l’étude (les patients ayant eu une irradiation des lésions terminée au moins 7 jours avant le début du traitement à l’étude sont autorisés).
  • Pour les patients traités par atézolizumab en association avec RO6958688 : métastases pulmonaires bilatérales avec dyspnée ou saturation en oxygène
  • Antécédents de tumeur maligne autre qu’un cancer du poumon non à petites cellules dans les 2 ans précédant la sélection, (les patients ayant des tumeurs associées à un risque négligeable de métastase ou de décès (par ex : survie globale à 5 ans > 90 %), comme le carcinome du col de l’utérus in situ traité de manière adéquate, le cancer de la peau autre qu'un mélanome, le cancer de la prostate localisé, le carcinome canalaire in situ ou le cancer de l’utérus de stade I sont autorisés).
  • Maladie cardiovasculaire significative (par ex : maladie cardiaque NYHA ≥ 2, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement de l'étude, arythmies instables ou angor instable.
  • Traitement anticoagulant à une posologie instable dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • Traitement par médicaments immunostimulants systémique (par ex : interféron et interleukine 2) dans les 4 semaines ou les 5 demi-vies du médicament (selon la durée la plus longue) précédant le début du traitement de l’étude.
  • Traitement par médicaments immunosuppresseurs systémiques (par ex : corticoïdes, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et médicaments anti-facteur de nécrose tumorale alpha) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou besoin anticipé d’un traitement par médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l’étude. Les patients ayant reçu un traitement immunosuppresseur d’urgence à faible dose ou une dose unique par voie systémique (par ex : 48 heures de corticoïdes pour une allergie à un produit de contraste), des minéralocorticoïdes (par ex : fludrocortisone), des corticoïdes pour une bronchopneumopathie chronique obstructive ou un asthme, ou des corticoïdes à faible dose pour une hypotension orthostatique ou une insuffisance surrénalienne sont autorisés.
  • Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou besoin anticipé de ce type de vaccination pendant le traitement par atézolizumab ou dans les 5 mois après la dernière dose d’atézolizumab.
  • Traitement antiviral pour VHB en cours.
  • Traitement antibiotique thérapeutique par voie orale ou intraveineuse dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude. Les patients prenant une antibiothérapie prophylactique (par ex : pour prévenir une infection urinaire ou l’exacerbation d’une bronchopneumopathie obstructive chronique) sont autorisés.
  • Pour les patients traités par atézolizumab en association avec RO6958688 : traitement antérieur par RO6958688.
  • Antécédents d’allogreffe de cellules souches ou de transplantation d’organe solide.
  • Intervention chirurgicale majeure non diagnostique dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude, ou anticipation de la nécessité d’une intervention chirurgicale majeure pendant l’étude. Les patients ayant eu une mise en place d’un cathéter veineux central (par ex : port ou similaire) sont autorisés.
  • Toxicités non résolues liées à une radiothérapie ou toxicités non résolues à un grade ≤ 1 liées à un traitement anticancéreux antérieur avant le début de l’étude (les patients ayant une alopécie de tout grade ou une neuropathie périphérique de grade ≤ 2 sont autorisés).
  • Antécédents de réactions allergiques sévères, anaphylactiques ou d’autres réactions à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion.
  • Hypersensibilité connue aux produits dérivés des cellules ovariennes de hamster chinois ou à des anticorps humains recombinants.
  • Hypersensibilité ou allergie connue à l’un des médicaments de l’étude ou à leurs excipients.
  • Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes de l’étude.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positif.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement.
  • POUR LA PHASE 1 :
  • Mutation activatrice du gène EGFR ou réarrangement du gène ALK (un dépistage sera effectué dans un laboratoire local, à la sélection, pour les patients dont le statut EGFR et ALK n’est pas connu).
  • Pour les patients traités par atézolizumab en association avec du cobimétinib : antécédents de rétinopathie séreuse, d’occlusion veineuse rétinienne ou de signes de rétinopathie séreuse ou d’occlusion veineuse rétinienne à l’entrée dans l’étude.
  • Pour les patients de la cohorte 2 : neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
  • Pour les patients traités par atézolizumab en association avec du cobimétinib : fraction d’éjection ventriculaire gauche
  • Traitement antérieur avec l’un des traitements de l’étude spécifiés dans le protocole (les patients de la cohorte 2 ayant reçu de l’atézolizumab, du pemetrexed, de la gemcitabine, et/ou du carboplatine dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules sont autorisés).
  • Traitement par un médicament en phase d’expérimentation au cours des 28 jours précédant le début du traitement de l’étude.
  • Pour les patients de la cohorte 1 : traitement systémique antérieur pour le cancer du poumon non à petites cellules (les patients ayant reçu une chimiothérapie, une radiothérapie ou une chimioradiothérapie à visée curative pour les cancers non métastatiques dans un traitement néoadjuvant ou adjuvant sont autorisés si le traitement est terminé plus de 6 mois avant le début du traitement à l’étude).
  • Pour les patients de la cohorte 2 : traitement antérieur avec co-stimulation des lymphocytes T ou un inhibiteur de point de contrôle immunitaire autre que l’inhibiteur du point de contrôle immunitaire de PD‑L1/PD-1 et des anticorps anti-CTLA-4 ou traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire de PD-L1/PD-1 interrompu principalement en raison d'une toxicité ou d'une intolérance, traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire ou traitement biologique (par ex : bévacizumab) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou autre traitement systémique du cancer du poumon non à petites cellules dans les 2 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la durée la plus longue) avant le début du traitement de l'étude, traitement antérieur par docétaxel ou traitement par inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude ou anticipation de la nécessité de ce type de vaccination pendant le traitement à l’étude.
  • Pour les patients traités par atézolizumab en association avec du cobimétinib : traitement antérieur par inhibiteurs MAPK (dont le cobimétinib).
  • Pour les patients traités par atézolizumab en association avec du cobimétinib, avec du tazemetostat ou avec CPI-444 : Incapacité à avaler un traitement par voie orale ou problème de malabsorption pouvant affecter l’absorption des médicaments par voie orale.
  • Pour les patients de la cohorte 2 : antécédents d’hypersensibilité grave au docétaxel ou à d’autres médicaments composés de polysorbate 80.
  • POUR LA PHASE 2 :
  • Pour les patients traités par atézolizumab en association avec du pemetrexed et du carboplatine : cancer du poumon non à petites cellules épidermoïde confirmé histologiquement ou cytologiquement.
  • Pour les patients traités par atézolizumab en association avec de la gemcitabine et du carboplatine : cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde confirmé histologiquement ou cytologiquement.
  • Pour les patients traités par atézolizumab en association avec du docétaxel : neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
  • Pour les patients dans le bras témoin atézolizumab : incapacité à commencer le traitement de la phase 2 dans les 3 mois suivant une perte de bénéfice clinique déterminée par l’investigateur pendant la phase 1 du traitement.
  • Pour les patients dans le bras témoin docétaxel : incapacité à commencer le traitement de la phase 2 dans les 3 mois suivant la survenue d’une intolérance au traitement.
  • Pour les patients dans un bras expérimental au cours de la phase 1 : incapacité à commencer le traitement de la phase 2 dans les 3 mois suivant la survenue d’une intolérance au traitement non associée à l’atézolizumab ou une perte de bénéfice clinique déterminée par l’investigateur pendant la phase 1 du traitement.
  • Pour les patients traités par atézolizumab en association avec du docétaxel : traitement antérieur par docétaxel ou traitement par des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude ou anticipation de la nécessité de ce type de vaccination pendant le traitement à l’étude.
  • Pour les patients traités par atézolizumab en association avec de la gemcitabine et du carboplatine : radiothérapie dans les 7 jours précédant le début du traitement par gemcitabine.
  • Pour les patients traités par atézolizumab en association avec du docétaxel : antécédents d’hypersensibilité grave au docétaxel ou à d’autres médicaments composés de polysorbate 80.
  • Pour les patients traités par atézolizumab en association avec du pemetrexed et du carboplatine : antécédents de réaction allergique au carboplatine, à d’autres composés à base de platine ou au pemetrexed.
  • Pour les patients traités par atézolizumab en association avec de la gemcitabine et du carboplatine : antécédents de réaction allergique au carboplatine, à d’autres composés à base de platine ou à la gemcitabine.

Centre d'investigation

En cours
Nom : Centre Georges François Leclerc - CGFL
Ville : DIJON (21)
RESPONSABLE MÉDICAL
Nom : Pr GHIRINGHELLI
Prénom : François
Téléphone : Non disponible
Email : fghiringhelli@cgfl.fr
CONTACT TECHNIQUE
Nom : ARNAUD
Prénom : Magali
Téléphone : 03 80 73 75 00
Email : marnaud@cgfl.fr

Référentiels Oncologik

  • Cancer bronchique non à petites cellules