Étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, portant sur le SY1425 plus azacitidine versus placebo plus azacitidine chez des patients adultes atteints d'un Syndrome Myélodysplasique de Haut Risque, nouvellement diagnostiqués et RARA positifs

Essai clinique

Type : Industriel
Statut : Ouvert
Phase : III
Étape du traitement : Traitements combinés
Étape de prise en charge : Diagnostic
Date d'ouverture : 08/02/2021
Date clôture : 08/02/2029
Promoteur : SYROS
Progression du cancer: Loco-régional
Résumé :

Lors de la visite de présélection, des échantillons de sang seront prélevés et envoyés au laboratoire de diagnostic Almac Diagnostics Laboratory pour évaluation du biomarqueur RARA afin de déterminer l’admissibilité à l’étude. Les évaluations de présélection et de sélection seront effectuées dans les 30 jours précédant le Jour 1 du Cycle 1.Les patients seront randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit le tamibarotène plus azacitidine, soit placebo plus azacitidine.
• Le tamibarotène /placebo sera administré à 6mg deux fois par jour (BID) par voie orale,
quotidiennement les jours 8 à 28 de chaque cycle de traitement de 28 jours.
• L’azacitidine sera administrée à 75 mg/m2 (par voie intraveineuse ou sous-cutanée)
chaque jour les Jours 1 à 7 de chaque cycle de traitement de 28 jours. Si l’administration aux jours 6 et 7 n’est pas possible en raison de limitations logistiques, ces doses peuvent être reportées aux jours 8 et 9. Le tamibarotène /placebo peut se chevaucher avec
l’azacitidine les jours 8 à 9 de ce schéma alternatif.
Les patients recevront le traitement jusqu’à ce qu’ils remplissent les critères d’arrêt du médicament de l’étude (une toxicité inacceptable, une progression de la maladie une rechute, la décision de poursuivre le traitement post-rémission, autre traitement anticancéreux, le retrait du consentement par le patient, ou jusqu’à ce que
l’investigateur détermine qu’il est dans l’intérêt du patient d’arrêter le médicament de l’étude) comme décrit dans la conception globale. Les patients seront suivis jusqu’à 5 ans après l’arrêt du médicament de l’étude.
La réponse sera évaluée par l’investigateur selon les critères modifiés du groupe de travail
international (International Working Group, IWG) pour le SMD (Cheson 2006). Des ponctions de
moelle osseuse seront prélevées pour mesurer la réponse le jour 1 des cycles 2 et 4, puis tous les
trois cycles (7, 10, 13, etc.), avec des ponctions de moelle osseuse prélevées à d’autres moments,
comme déterminé cliniquement en fonction des résultats cliniques ou des modifications de la
numération sanguine périphérique. Après l’évaluation de la réponse au jour 1 du cycle 7, les
patients en RC peuvent voir la fréquence des ponctions de moelle osseuse pour l’évaluation de la
réponse réduite à tous les 6 cycles.
Les patients feront l’objet d’évaluations de la réponse et de la sécurité d’emploi tout au long de
leur participation à l’étude, comme détaillé dans le calendrier des activités (CdA; Section 1.3).

Domaines/spécialités :
  • Cancers hématologiques
    • Myélodysplasie
Pathologies :
  • Syndromes myélodysplasiques - Cim10 : D46
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :

Les patients sont éligibles à l’inclusion dans l’étude uniquement si tous les critères suivants
s’appliquent :
1. Les patients doivent être âgés d’au moins 18 ans au moment de la signature d’un
consentement éclairé.
2. Les patients doivent être RARA positifs sur la base du dosage expérimental (Section 8.6.1).
3. Les patients doivent être nouvellement diagnostiqués pour un SMD-HR comme suit :
Diagnostic de SMD selon la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé
(OMS) (Arber 2016) et classé selon la catégorie de risque du système de notation
pronostique international révisé (Revised International Prognostic Scoring System,
IPSS-R) comme suit :
a. Très élevé (score de risque > 6),
b. Élevé (score de risque > 4,5 à 6), OU
c. Intermédiaire (score de risque > 3 à 4,5).
4. Les patients doivent présenter une maladie mesurable avec des blastes dans la moelle
osseuse > 5 % à la visite de sélection.
5. Les patients doivent présenter un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2.
6. Les patients doivent présenter une fonction organique adéquate, telle que définie par :
a. bilirubine totale ≤ 3,0 × la limite supérieure à la normale (LSN),
b. alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 3 × LSN,
c. une clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min sur la base de l’estimation du débit de
filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault.
7. Les patientes doivent présenter un test de grossesse sérique/urinaire (pour les femmes en âge de procréer) négatif à la visite de sélection et immédiatement avant l’initiation du traitement (première dose du médicament de l’étude).
8. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux visites de l’étude programmées, aux plans de traitement, aux analyses de laboratoire, et d’utiliser 2 méthodes de contraception (dont une méthode barrière) pour les patientes en âge de concevoir et pour les patients (comme décrit dans l’annexe 4) et aux autres procédures.
9. Les patients doivent être en mesure de fournir un document de consentement éclairé approuvé par le comité de protection des personnes (CPP) ou le comité d’éthique indépendant (CEI) daté et signé.

Critères d’exclusion :

Les patients sont exclus de l’étude si l’un des critères suivants s’applique :
1. Les patients sont admissibles et acceptent de subir une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) allogénique au moment de la sélection.
2. Les patients ont reçu un traitement antérieur pour un SMD par tout agent hypométhylant, une chimiothérapie (y compris le lénalidomide) ou une TCSH allogénique, à l’exception d’un traitement antérieur par facteurs de croissance ou hydroxyurée. Le traitement par facteur de croissance doit être arrêté au moins 2 semaines avant l’initiation du traitement par le médicament de l’étude. Le traitement par hydroxyurée doit être interrompu avant de commencer à prendre le médicament de l’étude.
3. Les patients reçoivent actuellement un traitement pour une tumeur maligne (à
l’exclusion du carcinome basocellulaire, du cancer de la peau non mélanome, du
carcinome du col de l’utérus in situ ou du cancer de la prostate localisé traité par
hormonothérapie). Les patients ayant des antécédents d’autres cancers doivent être exempts de maladie depuis au moins 2 ans avant la visite de sélection.
4. Les patients présentent une infection systémique active, menaçant le pronostic vital ou cliniquement significative, non contrôlée, nécessitant une hospitalisation.
5. Les patients présentent un syndrome de malabsorption connu ou une autre affection pouvant altérer l’absorption du médicament de l’étude (par ex., gastrectomie).
6. Patients immunodéprimés présentant un risque accru d’infections opportunistes, y compris des patients positifs au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) avec un taux de CD4 ≤ 350 cellules/mm3 ou des antécédents d’infection opportuniste au cours des 12 derniers mois. Remarque : Pour s’assurer que le traitement antirétroviral (TAR) efficace, lorsqu’il est utilisé chez des patients séropositifs éligibles, est toléré et que les toxicités ne sont pas confondues avec les toxicités du médicament expérimental, les patients doivent être sous un TAR établi depuis au moins 4 semaines et avoir une charge virale du VIH inférieure à 400 copies/ml avant la visite de sélection.
7. Les patients présentent une infection active ou chronique connue par le virus de l’hépatite B ou le virus de l’hépatite C (VHC). Les patients ayant des antécédents d’infection par le
VHC qui ont terminé un traitement curatif pour le VHC au moins 12 semaines avant la
visite de sélection et qui présentent une charge virale indétectable documentée lors de la
visite de sélection sont admissibles à l’inclusion.
8. Les patients présentent d’autres affections médicales aiguës ou chroniques sévères (et/ou affections psychiatriques ou anomalies de laboratoire) qui peuvent augmenter le risque attendu pour le patient (c.-à-d. le risque associé à la participation à l’étude ou à l’administration du produit expérimental), ou qui peuvent interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude ou, de l’avis de l’investigateur, rendre le patient inapproprié pour l’entrée dans cette étude.
9. Les patients ont reçu un traitement antérieur par acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) ou rétinoïde systémique pour une tumeur maligne hématologique.
10. Les patients ne se sont pas suffisamment rétablis d’une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début de l’administration du médicament de l’étude.
11. Patients présentant un diagnostic d’hypervitaminose A ou patients prenant des suppléments de vitamine A > 10 000 UI/jour, sauf si le traitement est interrompu au moins 7 jours avant la première dose du médicament de l’étude.
12. Patients connus pour être réfractaires aux transfusions de plaquettes ou de concentrés de globules rouges conformément aux lignes directrices de l’établissement, ou patients qui refusent le soutien par des produits sanguins.
13. Les patients ont reçu des inducteurs puissants du CYP3A4 (voir Annexe 6) dans les 2 semaines précédant la première administration de tamibarotène /placebo.
14. Les patients ont reçu d’autres agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant la visite de sélection, ou < 5 demi-vies depuis la fin du traitement expérimental précédent, selon la période la plus courte.
15. Les patients nécessitent un traitement concomitant par tout agent oncologique expérimental ou approuvé.
16. Patients présentant ≥ 20 % de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse, ou
des signes de sarcome myéloide (LAM extramedullaire).
17. Patients présentant une hypertriglycéridémie de grade ≥ 2, définie comme > 300 mg/dl(critères communs de terminologie pour les événements indésirables [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE], version 5)
18. Patients présentant un intervalle QTc > 480 ms d’après des mesures
d’électrocardiogramme (ECG) réalisées en trois exemplaires à la visite de sélection à l’aide de la formule de Fridericia (QTcF), à l’exception des patients présentant un bloc de branche droit ou gauche
19. Femmes enceintes, femmes allaitantes et hommes non disposés à se conformer aux
exigences en matière de contraception (comme décrit dans l’annexe 4) ou femmes en âge de procréer non disposées à se conformer aux exigences en matière de contraception (comme décrit dans l’Annexe 4)
20. Patients présentant une hypersensibilité au tamibarotène, à l’azacitidine, ou à l’un de leurs excipients.
21. Patients pour lesquels un traitement par le tamibarotène, ou par l’azacitidine est contre-indiqué.

Centre d'investigation

En cours
Nom : ICANS
Ville : Strasbourg
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : Unité recherche clinique
Prénom : ICANS
Téléphone : Non disponible
Email : recherche-clinique@icans.eu

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