Etude de phase III, internationale randomisée, contrôlée, multicentrique, multi-bras et multi-étapes (MAMS) évaluant des traitements adjuvants chez des patients atteints d’un carcinome rénal (CCR) localisé réséqué ayant un risque élevé ou intermédiaire de rechute

Essai clinique

Type : Académique
Statut : Ouvert
Phase : III
Étape du traitement : Traitement néo adjuvant
Étape de prise en charge : Entretien
Date d'ouverture : 18/07/2018
Date clôture : 01/12/2034
Promoteur : UNICANCER
Progression du cancer: Loco-régional
Résumé :

RAMPART est une plate-forme d'essai contrôlé randomisé multi-bras multi-étapes de phase III, initiée avec trois bras. L'essai évalue si le durvalumab en monothérapie ou l'association de durvalumab et de tremelimumab peut améliorer la survie sans maladie (DFS) ou la survie globale (OS) par rapport à la norme de soins mondiale actuelle (surveillance active). Au début du recrutement, les patients avec des scores de Leibovich de 3 à 11 seront éligibles pour la randomisation. L'accumulation des patients à risque intermédiaire (scores de Leibovich 3 5) s'arrêtera après 3 ans ou lorsque les patients à risque intermédiaire contribueront à 25 % de l'objectif total d'accumulation, selon la première éventualité. Le recrutement de patients avec des scores de Leibovich de 6 à 11 se poursuivra jusqu'à ce que l'objectif de recrutement soit atteint.

3 bras :
- Pas d'intervention : Bras A (surveillance active)
Les participants randomisés dans le bras A seront affectés à une surveillance active pendant 1 an, conformément à la norme de soins actuelle dans le RCC primaire réséqué à risque élevé ou intermédiaire de rechute
- Expérimental : bras B (monothérapie durvalumab)
Les participants randomisés dans le bras B seront reçoivent du durvalumab (1500 mg) 4 fois par semaine pendant 1 an (13 cycles maximum)
- Expérimental : Bras C (durvalumab + tremelimumab)
Les participants randomisés dans le bras C recevront du durvalumab (administré selon le bras B, soit 13 cycles maximum) et du tremelimumab (75 mg) aux visites du jour 1 et de la semaine 4 (c'est-à-dire 2 cycles)

Domaines/spécialités :
  • Cancers uro-génitaux
    • Rein
Pathologies :
  • Tumeur maligne du rein, à l'exception du bassinet - Cim10 : C64
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  1. RCC histologiquement prouvé (tous les types de cellules de RCC sont éligibles, à l'exception de l'oncocytome pur, du canal collecteur, du cancer des cellules médullaires et transitionnelles [TCC]); aucun signe de maladie macroscopique résiduelle sur le scanner post-opératoire après résection du RCC. Les patients atteints de CCR synchrones bilatéraux traités sont éligibles.
  2. Au début du recrutement, les patients avec un score de Leibovich compris entre 3 et 11 seront éligibles pour la randomisation. MRC CTU à l'UCL surveillera l'accumulation et cessera de recruter des patients à risque intermédiaire (score de Leibovich 3-5) après trois ans ou lorsque les patients à risque intermédiaire contribuent à 25 % de l'objectif total d'accumulation, selon la première éventualité. Le recrutement de patients avec un score de Leibovich de 6 à 11 se poursuivra jusqu'à ce que l'objectif de recrutement soit atteint.
  3. Les patients doivent avoir subi une intervention chirurgicale au moins 28 jours mais pas plus de 91 jours avant leur date de randomisation.
  4. Les scanners post-opératoires doivent être réalisés dans les 28 jours précédant la randomisation.
  5. Les patients présentant des marges de résection microscopiquement positives après une néphrectomie radicale au niveau du lit de néphrectomie, de la veine rénale ou de la veine cave inférieure sont éligibles à condition que le scanner postopératoire ne montre aucun signe de maladie macroscopique résiduelle.
  6. Statut de performance de l'OMS 0 ou 1.
  7. Le patient dispose de tissus d'archives pathologiques FFPE et accepte de fournir au moins un échantillon (bloc tumoral FFPE de néphrectomie, ou un minimum de 10 lames non colorées), ainsi qu'un échantillon de sang EDTA de base pour une future recherche translationnelle).

  8. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle

    1. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (les transfusions seront autorisées dans les 2 semaines précédant la randomisation afin d'atteindre les critères d'entrée).
    2. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 x 109/L (≥1500 par mm3).
    3. Numération plaquettaire ≥100 x 109 (≥100 000 par mm3).
    4. Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints d'un syndrome de Gilbert confirmé (c'est-à-dire une hyperbilirubinémie persistante ou récurrente principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin).
    5. ASAT/ALT ≤ 2,5 x LSN.
    6. Niveau de clairance de la créatinine calculé> 40 ml / min par la formule Cockcroft Gault (en utilisant le poids corporel réel).
  9. ECG 12 dérivations sur lequel QTcF doit être < 450 ms. En cas d'anomalies ECG cliniquement significatives, y compris une valeur QTcF ≥ 450 ms, deux ECG supplémentaires à 12 dérivations doivent être obtenus sur une brève période (par exemple, 30 minutes) pour confirmer le résultat. Les patients ne sont éligibles que si un QTcF <450 ms est confirmé
  10. Les sujets doivent avoir ≥ 18 ans.
  11. Consentement éclairé écrit obtenu du patient.
  12. Les hommes et les femmes inscrits à cet essai doivent être d'accord avec la politique de l'essai sur la contraception pendant la phase de traitement de l'étude et 6 mois après. Le don d'ovules, le don de sperme et l'allaitement doivent être évités.

  13. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse HCG sérique négatif pour les patientes préménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences spécifiques à l'âge suivantes s'appliquent :

    1. Les femmes de moins de 50 ans seront considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
    2. Les femmes âgées de ≥ 50 ans seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été en aménorrhée pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec les dernières règles il y a plus d'un an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec les dernières règles il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
Critères d’exclusion :
  1. Diagnostic antérieur de RCC.
  2. Maladie résiduelle métastatique ou macroscopique.
  3. Patients avec des marges de résection positives après néphrectomie partielle.
  4. Les patients présentant un seul nodule pulmonaire de diamètre ≥ 5 mm ne sont pas éligibles, sauf si le nodule a fait l'objet d'un diagnostic bénin défini. Les patients présentant plusieurs petits nodules de moins de 5 mm peuvent être éligibles si les nodules se sont révélés radiologiquement stables pendant au moins 8 semaines.
  5. Traitement anticancéreux antérieur (autre que la néphrectomie) pour RCC.

  6. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

    1. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
    2. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.

  7. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

    1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive.
    2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
    3. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie.
  8. Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
  9. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
  10. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant le début du traitement. La chirurgie locale des lésions isolées à visée palliative est acceptable.
  11. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent .

  12. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [p. polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    2. Patients atteints d'hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    3. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
    4. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation de l'équipe de gestion de l'essai RAMPART
    5. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
  13. Une histoire de syndrome d'immunodéficience. Veuillez consulter le MRC CTU à l'UCL sur une base individuelle en cas d'incertitude.
  14. Antécédents d'allogreffe d'organe.

  15. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

    1. Infection en cours ou active de toute nature (les patients qui présentent des symptômes compatibles avec COVID-19, ou qui ont été testés positifs, ne doivent pas être randomisés dans l'étude jusqu'à ce qu'ils soient asymptomatiques et au moins 14 jours après un test positif)
    2. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
    3. Hypertension non contrôlée
    4. Angine de poitrine instable
    5. Arythmie cardiaque non contrôlée
    6. Ulcère peptique actif ou gastrite
    7. Diathèses hémorragiques actives
    8. Maladie psychiatrique ou situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit.

  16. Infection active, y compris

    1. Tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale)
    2. Hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles.
    3. Hépatite C
    4. Virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Remarque : Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
  17. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le début du traitement. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent le médicament expérimental et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament expérimental.
  18. Patientes enceintes ou allaitantes.
  19. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.
  20. Allergie ou hypersensibilité connue au durvalumab ou au tremelimumab, ou à l'un de leurs excipients.
  21. Affectation antérieure de médicament expérimental dans la présente étude.
  22. Pneumopathie ou fibrose cliniquement significative.

Centres d'investigation

En cours
Nom : ICANS
Ville : Strasbourg
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : Unité recherche clinique
Prénom : ICANS
Téléphone : Non disponible
Email : recherche-clinique@icans.eu
Terminée
Nom : Centre Georges François Leclerc - CGFL
Ville : DIJON (21)
RESPONSABLE MÉDICAL
Nom : Pr LADOIRE
Prénom : Sylvain
Téléphone : Non disponible
Email : sladoire@cgfl.fr
CONTACT TECHNIQUE
Nom : TURLOT
Prénom : Sandra
Téléphone : 03 80 73 77 52
Email : sturlot@cgfl.fr
Terminée
Nom : Institut de Cancérologie de Lorraine - ICL
Ville : VANDOEUVRE-LES-NANCY (54)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné

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