Critères d’exclusion :
Non éligible à l'essai clinique si l'un ou plus des paramètres suivants sont présents :
1. Histologie autre qu’un adénocarcinome canalaire (ex. tumeur neuroendocrine, carcinome adénosquameux,)
2. Toxicités résiduelles avant le traitement de maintenance et après le traitement d’induction par mFOLFIRINOX > grade 1, sauf pour la neuropathie induite par l'oxaliplatine, l'alopécie, où un grade ≥ 2 est accepté,
3. Métastases cérébrales connues lors de l’inclusion,
4. Participation à une autre étude de recherche clinique (NB : les essais de soins de support sont permis)
5. Pneumopathie interstitielle prouvée, toute pneumopathie non infectieuse active ou tuberculose active (évaluation clinique incluant des antécédents cliniques, un examen médical et des résultats d’imagerie),
6. Infection par le VHB, le VHC ou le VIH
Remarque : Les patients ayant une infection ancienne ou résolue par le VHB (définie comme ayant un antigène HBs négatif et un anticorps anti-HBc positif) sont éligibles.
Les patients positifs pour l'anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la PCR pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC est négative,
7. Infection active non contrôlée ou en cours, ou troubles respiratoires ou cardiaques en cours, instables ou sans compensation, ou hémorragies digestives actives de moins de 3 mois.
8. Troubles psychiatriques ou troubles liés à une toxicomanie connus pouvant interférer avec la participation du patient durant l’étude,
9. Administration de vaccins vivants atténués dans les 30 jours avant le début du traitement de l’étude,
10. Traitement avec tout autre médicament expérimental dans les 28 jours précédant l’entrée dans l’étude,
11. Autre tumeur maligne sauf traitement curatif effectué et sans signe de récidive tumorale depuis au moins 5 ans à l’exception des tumeurs suivantes : cancer de la peau autre que mélanome traité de manière adéquate, cancer du col de l'utérus in situ traité, carcinome canalaire in situ (CCIS), carcinome de l'endomètre de stade 1, grade 1
12. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans limitation, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement, cardiomyopathie antérieure ou actuelle, angor instable, arythmie cardiaque, maladie interstitielle pulmonaire, affections gastro-intestinales chroniques graves avec diarrhée chronique, pouvant interférer avec la participation du patient durant l’étude,
13. ECG au repos indiquant une affection cardiaque potentiellement non réversible et non contrôlée (exemple : ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l’intervalle QTcF> 500 ms, troubles électrolytiques, etc.) ou syndrome congénital du QT long. L’intervalle QT corrigé moyen (QTc) de la fréquence cardiaque avec la formule de Fredericia (QTcF) ≥ doit être < 470 ms,
14. Femme enceinte ou en cours d’allaitement,
15. Épanchement pleural ou ascite majeurs non contrôlés,
16. Tutelle ou curatelle.
Bras A : Critères de non-inclusion spécifiques pour les patients BRCAness-positifs afin de recevoir l’olaparib :
1. Les patients ayant un syndrome myélodysplasique (SMD) /leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou des signes évocateurs de SMD / LAM,
2. Incapacité d’avaler le traitement de l’étude ou troubles gastro-intestinaux susceptibles d’interférer avec l’absorption du médicament à l’étude,
3. Traitement antérieur par un inhibiteur de PARP, y compris l’olaparib,
4. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A connus. La période de sevrage requise avant le début du traitement par
l'olaparib est de minimum 2 semaines,
5. Utilisation concomitante d’inducteurs forts connus ou modérés du cytochrome (CYP3A). La période de sevrage requise avant le début du traitement par l'olaparib est de 5 semaines minimum pour l’enzalutamide ou le phenobarbital et 3 semaines pour les autres agents,
6. Une intervention chirurgicale majeure effectuée dans les deux semaines précédant le début du traitement ; en outre, les patients doivent avoir récupéré des effets de toute intervention chirurgicale majeure,
7. Greffe de moelle osseuse allogénique antérieure ou double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT),
8. Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les transfusions de globules rouges et de plaquettes sont acceptables si antérieures à 28 jours avant le début du traitement du protocole),
9. Hypersensibilité connue à l’un des excipients de l’olaparib.
Bras B/C : Critères spécifiques de non-inclusion pour les patients sans mutation somatique du gène BRCA et avec mutation de KRAS susceptibles de recevoir le durvalumab :
1. Traitement préalable avec l'un des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires suivants : anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4,
2. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs) ; le traitement de substitution (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou un traitement physiologique par un corticostéroïde en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) est considéré comme une forme de traitement systémique mais n’est pas considéré comme un critère de non inclusion,
3. Toute corticothérapie systémique (dose quotidienne > 10 mg de prednisone ou l’équivalent) quelle qu’en soit la durée,
Remarque : font exception à ces critères :
o Injections intranasales ou inhalées de stéroïdes topiques, ou locales de stéroïdes (exemple : injection intra-articulaire),
o Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques inférieures à 10 mg / jour de prednisone ou équivalent
o Stéroïdes en tant que prémédication pour des réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par scanner),
4. Affection auto-immune ou inflammatoire active ou antérieurement documentée (notamment maladie intestinale inflammatoire [de type rectocolite hémorragique ou maladie de Crohn], diverticulite [diverticulose non compliquée acceptée], lupus érythémateux disséminé, sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangiite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.)], nécessitant un traitement systémique (c'est-à-dire utilisant un traitement de fond de la maladie de type de corticostéroïdes ou immunosuppresseurs),
Remarques : sont éligibles les patients :
- Atteints de vitiligo, d'alopécie ou de tout problème cutané chronique ne nécessitant pas de traitement systémique,
- Ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune avec une dose stable d'hormone substitutive de remplacement thyroïdienne,
- Atteints de diabète de type 1 contrôlé avec un schéma d'insuline stable.
Bras B/C : Critères de non-inclusion spécifiques pour les patients avec tumeur sans mutation somatique BRCAness et KRAS mutée susceptible de recevoir le sélumétinib :
1. Affections cardiaques comme suit :
a. Hypertension artérielle non contrôlée (TA ≥ 150/95 mmHg malgré un traitement médical),
b. Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement,
c. Angor non contrôlé - grades II à IV de la Société canadienne de cardiologie, malgré un traitement médical,
d. Insuffisance cardiaque symptomatique NYHA de classe II-IV, cardiomyopathie antérieure ou actuelle ou cardiopathie valvulaire grave,
e. Cardiomyopathie antérieure ou actuelle, y compris, mais sans s'y limiter :
i. Cardiomyopathie hypertrophique connue,
ii. Cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène connue,
f. Atteinte antérieure modérée ou grave de la fonction systolique ventriculaire gauche (FEVG < 45% sur l'échocardiographie ou l'équivalent sur MUGA), même en cas de rétablissement complet,
g. FEVG à la Baseline inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN) ou < 55% mesurée par échographie cardiaque ou LLN de l'établissement pour MUGA,
h. Fibrillation auriculaire avec une fréquence ventriculaire> 100 bpm sur l'ECG au repos,
i. QTcF > 450ms ou d'autres facteurs augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QT
2. Antécédents documentés de rétinopathie ou de troubles rétiniens sous le nom d'affections ophtalmologiques connues, tels que : antécédents de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien / rétinopathie séreuse centrale (CSR), occlusion actuelle ou passée de veine rétinienne, pression intra-oculaire connue (PIO) > 21 mmHg (ou LSN ajustée en fonction de l'âge) ou glaucome non contrôlé (indépendamment de la PIO),
3. Autre anomalie significative à l'examen ophtalmique (réalisé par un ophtalmologue) doit être discuté pour une éventuelle inéligibilité,
4. Dernière séance de radiothérapie palliative inférieure 7 jours.
Remarques :
• La prise de supplément de vitamine E est déconseillée pendant la durée du traitement à l’étude,
• L’administration d’anticoagulant appartenant à la famille des AVK doit être faite avec prudence. Le contrôle de l’INR devra être effectué plus fréquemment qu’habituellement chez ces patients et la posologie de l'anticoagulant devra être ajustée en conséquence.
• Sauf indication dûment justifiée, les patients doivent éviter de prendre d'autres médicaments, qui pourraient interférer avec les médicaments à l'étude. En particulier, ceux connus pour induire ou inhiber l'activité des isoenzymes microsomales hépatiques CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4, ce qui pourrait modifier le métabolisme du sélumétinib.
