Une étude d'efficacité et d'innocuité du luspatercept (ACE-536) par rapport à un placebo chez des sujets atteints de myélofibrose associée à un néoplasme myéloprolifératif sous traitement concomitant par inhibiteur de JAK2 et nécessitant des transfusions de globules rouges (INDÉPENDANCE)

Essai clinique

Type : Industriel
Statut : Ouvert
Phase : III
Étape du traitement : Traitements combinés
Étape de prise en charge : Diagnostic
Date d'ouverture : 25/02/2021
Date clôture : 11/02/2025
Promoteur : CELGENE
Progression du cancer: Loco-régional
Résumé :

Le but de cette étude de phase 3 est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du luspatercept par rapport à un placebo chez des sujets atteints de myélofibrose (MF) associée à un néoplasme myéloprolifératif (MPN) et d'anémie sous traitement concomitant par un inhibiteur de Janus kinase 2 (JAK2) et qui ont besoin de sang rouge transfusions de numération cellulaire (RBC).

L'étude est divisée en une période de dépistage, une phase de traitement (comprenant une période de traitement de base en aveugle, une évaluation de la réponse au jour 169, une période de traitement d'extension en aveugle et une période de traitement d'extension en ouvert) et une période de suivi post-traitement.

Domaines/spécialités :
  • Cancers hématologiques
    • Myélofibrose
Pathologies :
  • *** SU11 *** Myélofibrose aiguë - Cim10 : C945
  • Maladie myéloproliférative (chronique) - Cim10 : D471
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :

Les sujets doivent satisfaire aux critères suivants pour être randomisés dans l'étude :

  1. Le sujet est âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
  2. Le sujet a un diagnostic de PMF selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2016 ou un diagnostic de MF post-ET ou post-PV selon les critères de l'IWG-MRT 2007, confirmé par le rapport de pathologie local le plus récent.
  3. Le sujet nécessite des transfusions de globules rouges telles que définies comme :

    une. Fréquence moyenne des transfusions de globules rouges : 4 à 12 unités de globules rouges/12 semaines immédiatement jusqu'à la randomisation. Il ne doit pas y avoir d'intervalle > 6 semaines (42 jours) sans ≥ 1 transfusion de GR.

    b. Les transfusions de globules rouges sont notées pour déterminer l'éligibilité lorsqu'elles sont administrées pour le traitement de :

    - Anémie symptomatique (c.-à-d. fatigue ou essoufflement) avec une Hgb prétransfusionnelle ≤ 9,5 g/dL ou

    • Anémie asymptomatique avec une Hb prétransfusionnelle ≤ 7 g/dL c. Les transfusions de globules rouges administrées en cas d'aggravation d'une anémie due à des saignements ou à des infections ne sont pas notées pour déterminer l'éligibilité.
  4. - Sujets sous traitement continu (par exemple, en l'absence d'interruptions de dose d'une durée ≥ 2 semaines consécutives) par un inhibiteur de JAK2 tel qu'approuvé dans le pays du site de l'étude pour le traitement du MF associé au NMP dans le cadre de leur traitement standard pendant au moins 32 semaines, sous dose quotidienne stable pendant au moins 16 semaines immédiatement jusqu'à la date de randomisation et devant recevoir une dose quotidienne stable de cet inhibiteur de JAK2 pendant au moins 24 semaines après la randomisation.
  5. Le sujet a un score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
  6. Une femme en âge de procréer (FCBP) pour cette étude est définie comme une femme qui : 1) a eu ses premières règles à un moment donné, 2) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou 3) n'a pas été naturellement ménopausée (aménorrhée suite à un traitement contre le cancer n'exclut pas le potentiel de procréer) pendant au moins 24 mois consécutifs (par exemple, a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents). Les femmes en âge de procréer (FCBP) participant à l'étude doivent :

    une. Avoir 2 tests de grossesse négatifs vérifiés par l'investigateur avant de commencer le traitement à l'étude. Elle doit accepter les tests de grossesse en cours pendant l'étude et après la fin de l'IP. Ceci s'applique même si le sujet pratique une véritable abstinence* de contact hétérosexuel.

    b. Soit s'engager à une véritable abstinence* de contacts hétérosexuels (qui doit être réexaminée mensuellement et source documentée) soit accepter d'utiliser, et être en mesure de s'y conformer, une contraception efficace** sans interruption, 28 jours avant le début de la PI, pendant la traitement de l'étude (y compris les interruptions de dose) et pendant 12 semaines (environ 5 fois la demi-vie terminale moyenne de l'IP sur la base des données pharmacocinétiques à doses multiples) après l'arrêt du traitement de l'étude.

  7. Les sujets masculins doivent : Pratiquer une véritable abstinence* (qui doit être revue mensuellement) ou accepter d'utiliser un préservatif lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer** tout en participant à l'étude, pendant les interruptions de dose et pour au moins 12 semaines (environ 5 fois la demi-vie terminale moyenne de l'IP basée sur les données pharmacocinétiques à doses multiples) après l'arrêt de l'IP, même s'il a subi une vasectomie réussie.

    * La véritable abstinence est acceptable lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. [L'abstinence périodique (p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, postovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.]

    ** Acceptation d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces qui, seules ou en combinaison, entraînent un taux d'échec d'un indice de Pearl inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte tout au long de l'étude. Ces méthodes comprennent : la contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) : orale, intravaginale, transdermique ; Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation : Contraception hormonale orale, injectable, Contraception hormonale implantable ; Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU); Placement d'un système intra-utérin de libération d'hormones (SIU); Occlusion tubaire bilatérale ; partenaire vasectomisé ; Abstinence sexuelle.

  8. Le sujet doit comprendre et signer volontairement un ICF avant que toute évaluation / procédure liée à l'étude ne soit menée.
  9. Le sujet est disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et d'autres exigences du protocole, y compris l'utilisation du dispositif électronique de résultats rapportés par le patient.
Critères d’exclusion :

La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet de la randomisation :

  1. Sujet présentant une anémie d'une cause autre qu'un traitement par inhibiteur de MForJAK2 associé au MPN (par exemple, carence en fer, carences en vitamine B12 et/ou en folate, anémie auto-immune ou hémolytique, infection ou tout type de saignement ou de séquestration cliniquement significatif connu).
  2. Utilisation sous réserve d'hydroxyurée, de composés immunomodulateurs tels que le pomalidomide, la thalidomide, les ASE, les stéroïdes androgènes ou d'autres médicaments ayant des effets potentiels sur l'hématopoïèse ≤ 8 semaines immédiatement jusqu'à la date de randomisation.

    1. Les corticostéroïdes systémiques sont autorisés pour les affections non hématologiques à condition que le sujet reçoive une dose constante équivalente à ≤ 10 mg de prednisone pendant les 4 semaines précédant immédiatement la randomisation.
    2. La thérapie par chélation du fer (ICT) est autorisée à condition que le sujet reçoive une dose stable pendant les 8 semaines précédant immédiatement la randomisation.
  3. Sujet présentant l'une des anomalies de laboratoire suivantes lors du dépistage :

    1. Neutrophiles : < 1 x 109/L
    2. Numération leucocytaire (WBC) : > 100 x 109/L
    3. Plaquettes : le niveau autorisé le plus bas tel qu'approuvé pour l'inhibiteur JAK2 concomitant mais pas < 25 x 109/L ou > 1000 x 109/L
    4. Myéloblastes du sang périphérique :> 5 %
    5. Débit de filtration glomérulaire estimé :< 40 mL/min/1,73 m2 (via la formule de modification à 4 variables du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale [MDRD]) ou sujets néphrotiques (p. ex., rapport albumine/créatinine urinaire > 3 500 mg/g)
    6. Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT):> 3,0 x limite supérieure de la normale (LSN)
    7. Bilirubine directe : ≥ 2 x LSN

      • Des taux plus élevés sont acceptables s'ils peuvent être attribués à la destruction active des précurseurs des globules rouges dans la moelle osseuse (p. ex., érythropoïèse inefficace)
  4. - Sujet présentant une hypertension non contrôlée, définie comme des élévations répétées de la pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg ou de la pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg, qui n'est pas résolue au moment de la randomisation.
  5. Sujet ayant des antécédents de tumeurs malignes, autres que la maladie à l'étude, à moins que le sujet n'ait été indemne de la maladie depuis ≥ 3 ans. Cependant, le sujet avec les antécédents/conditions simultanées suivants est autorisé :

    1. Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
    2. Carcinome in situ du col de l'utérus
    3. Carcinome in situ du sein
    4. Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b en utilisant le système de stadification clinique tumeur, ganglions, métastases [TNM])
  6. Sujet ayant déjà subi une greffe de cellules hématopoïétiques ou sujet devant recevoir une greffe de cellules hématopoïétiques au cours des 24 semaines à compter de la date de randomisation. 7. Sujet ayant subi un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde, une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire ou artérielle dans les 6 mois précédant immédiatement la date de randomisation.

8. Sujet ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 mois précédant la date de randomisation. Le sujet doit avoir complètement récupéré de toute intervention chirurgicale antérieure immédiatement jusqu'à la date de randomisation.

9. Sujet présentant un événement hémorragique majeur (défini comme une hémorragie symptomatique dans une zone ou un organe critique et/ou une hémorragie entraînant une diminution de l'Hb ≥ 2 g/dL ou entraînant une transfusion de ≥ 2 unités de concentré de globules rouges) au cours de la dernière 6 mois avant la date de randomisation.

10. Sujet avec une maladie cardiaque insuffisamment contrôlée et/ou ayant une fraction d'éjection ventriculaire gauche connue < 35 %.

11. Sujet présentant une infection fongique, bactérienne ou virale systémique non contrôlée (définie comme des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés, une thérapie antivirale et/ou un autre traitement).

12. Sujet avec le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu, preuve d'hépatite B active (HepB) comme démontré par la présence de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et/ou positif pour l'ADN du virus de l'hépatite B (HBVDNA-positif), et/ ou preuve d'hépatite C active (HepC) démontrée par un test positif d'ARN du virus de l'hépatite C (ARN-VHC) d'une sensibilité suffisante.

13. Sujet ayant déjà reçu un traitement par luspatercept ou sotatercept. 14. Sujet ayant des antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves ou d'hypersensibilité aux protéines recombinantes ou aux excipients du produit expérimental.

15.Femmes enceintes ou allaitantes. 16. Participation du sujet à tout autre protocole clinique ou essai expérimental impliquant l'utilisation d'une thérapie expérimentale (y compris les agents expérimentaux) et/ou de dispositifs thérapeutiques dans les 30 jours ou pour les agents expérimentaux dans les cinq demi-vies, selon la dernière éventualité, immédiatement jusqu'à la date de randomisation.

17. Sujet présentant une condition médicale importante, une anomalie de laboratoire, une maladie psychiatrique, ou est considéré comme vulnérable par les réglementations locales (par exemple, emprisonné ou institutionnalisé) qui empêcherait le sujet de participer à l'étude ou exposerait le sujet à un risque inacceptable s'il/elle devaient participer à l'étude. 18. Sujet avec une condition ou un médicament concomitant qui confond la capacité d'interpréter les données de l'étude.

Centre d'investigation

En cours
Nom : ICANS
Ville : Strasbourg
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : Unité recherche clinique
Prénom : ICANS
Téléphone : Non disponible
Email : recherche-clinique@icans.eu

Référentiels Oncologik

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