Étude de phase 2, randomisée, ouverte, évaluant le trilaciclib administré avec une chimiothérapie à base de platine en première ligne et un traitement d’entretien par avélumab chez des patients ayant un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique non traité (PRESERVE 3)

Essai clinique

Type : Industriel
Statut : Ouvert
Phase : II
Étape du traitement : Traitements combinés
Étape de prise en charge : Diagnostic
Date d'ouverture : 01/04/2021
Date clôture : 31/03/2024
Promoteur : G1 Therapeutics, Inc
Progression du cancer: Loco-régional et à distance
Résumé :

Les objectifs principaux, secondaires et exploratoires de cette étude chez des patients traités par chimiothérapie à base de platine et traitement d’entretien par avélumab pour un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique non traité, et leurs critères d’évaluation associés sont  :

Objectif principal :

  • Évaluer l’efficacité antitumorale du trilaciclib comparativement à un groupe témoin

Objectisf secondaires : efficacité

  • Évaluer l’efficacité antitumorale du trilaciclib comparativement à un groupe témoin
  • Évaluer les effets du trilaciclib sur la lignée des neutrophiles comparativement à un groupe témoin
  • Évaluer les effets du trilaciclib sur la lignée des GR comparativement à un groupe témoin
  • Évaluer les effets du trilaciclib sur la lignée des plaquettes comparativement à un groupe témoin
  • Évaluer les effets du trilaciclib sur les hospitalisations dues à une myélosuppression induite par la chimiothérapie comparativement à un groupe témoin

Objectif secondaire : sécurité d'emploi

  • Évaluer les effets du trilaciclib sur le traitement par chimiothérapie comparativement à un groupe témoin

Objectifs exploratoires :

  • Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du trilaciclib comparativement à un groupe témoin
  • Évaluer les effets pharmacodynamiques, y compris le mécanisme immunitaire, du trilaciclib en association à une chimiothérapie à base de platine et à un traitement par avélumab dans les biopsies tumorales et le sang périphérique
  • Comprendre l’effet du trilaciclib dans les tumeurs CDK4/6-dépendantes lorsqu’il est associé à une chimiothérapie à base de platine et un traitement d’entretien par avélumab
  • Évaluer les effets du trilaciclib sur la SSP, la SG, le TRO, la DdR et le TCM dans les sous-groupes PD-L1
  • Évaluer la PK du trilaciclib et de ses métabolites, du cisplatine, et de l’avélumab lorsque le trilaciclib est administré en association au cisplatine ou à l’avélumab
  • Évaluer l’immunogénicité de l’avélumab lors de son administration avec le trilaciclib

Domaines/spécialités :
  • Cancers uro-génitaux
    • Rein
    • Vessie
Pathologies :
  • Tumeur maligne du bassinet - Cim10 : C65
  • Tumeur maligne de l'uretère - Cim10 : C66
  • Tumeur maligne de la vessie - Cim10 : C67
  • Tumeur maligne des organes urinaires, autres et non précisés - Cim10 : C68
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :

1. Âge ≥ 18 ans 
2. Carcinome urothélial histologiquement documenté, localement avancé (T4b, tout N ; ou tout T, N 2-3) ou métastatique (M1, Stade IV) (également appelé CCT ou CCU des voies urinaires, incluant le bassinet, les uretères, la vessie et l’urètre)
a. Les patients ayant des histologies mixtes devront avoir un profil dominant à cellules transitionnelles (les carcinomes à petites cellules, quelle que soit leur proportion, ne sont pas autorisés)
b. Un cancer de la vessie localement avancé doit être inopérable sur la base de l’atteinte des parois pelviennes ou des viscères adjacents (stade clinique T4b) ou de métastases ganglionnaires envahissantes (N2-N3)
3. Maladie mesurable, selon la définition des critères RECIST v1.1
a. Les lésions irradiées auparavant ne devront pas être comptées comme des lésions cibles sauf si elles ont présenté une progression démontrée depuis la radiothérapie et qu’il n’existe aucune autre lésion disponible à choisir comme lésion cible.
4. Patients considérés comme éligibles pour recevoir une chimiothérapie à base de platine et un traitement d’entretien par avélumab, selon le jugement de l’investigateur
5. Aucun traitement systémique antérieur dans le contexte d’une atteinte inopérable, localement avancée ou métastatique, y compris chimiothérapie, traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, traitement ciblé ou agents expérimentaux 
a. Pour les patients ayant reçu précédemment une chimiothérapie ou une chimio-radiothérapie adjuvante/néoadjuvante pour le carcinome urothélial, un intervalle sans traitement > 12 mois entre la dernière administration du traitement antérieur et la date de la récidive est requis pour pouvoir considérer les patients comme naïfs de tout traitement dans le contexte métastatique.
b. Des antécédents de chimiothérapie ou d’immunothérapie intravésicale locale sont autorisés si les traitements ont pris fin ≥ 4 semaines avant l’instauration du traitement à l’étude.
6. Fourniture d’un bloc de tissu tumoral récent fixé au formol et inclus dans de la paraffine (FFIP) (75-microns) ou d’au moins 15 coupes (5-microns) sans coloration provenant de la biopsie ou la résection la plus récente de tumeur primitive ou métastatique obtenue avant le traitement par chimiothérapie de première ligne mais dans l’année précédant la randomisation, sans traitement anticancéreux systémique intercurrent. Si un échantillon tissulaire approprié n’est pas disponible autrement, un bloc tissulaire FFIP issue d’une biopsie de novo (au trocart ou excisionnelle) devra être obtenu à des fins de recherche avant la randomisation dans cette étude. Les patients ayant moins de 15 coupes sans coloration disponibles au moment de l’inclusion (mais pas moins de 10 coupes) pourront être éligibles après discussion avec le moniteur médical.
a. Le tissu tumoral devra être de bonne qualité sur la base du contenu tumoral total et viable. Pour les échantillons de biopsie au trocart, au moins trois carottes tissulaires devront être présentées pour évaluation. 
b. Les échantillons de résection transurétrale de la tumeur de la vessie (RTUTV) devront contenir un élément d’envahissement musculaire (c’est-à-dire, stade T2 ou supérieur) de la tumeur vésicale, selon l’examen anatomo-pathologique local. Si les échantillons de RTUTV ne contiennent pas d’élément d’envahissement musculaire, des échantillons obtenus au moment de la cystectomie/néphro-uréterectomie (c’est-à-dire, pT2 ou supérieur) ou de la propagation métastatique (c’est-à-dire un échantillon issu d’une lésion métastatique) seront exigés avant la randomisation. Un échantillon archivé doit également être présenté, si disponible.
c. Chez les patients n’ayant pas d’échantillon tissulaire répondant aux exigences d’éligibilité, une biopsie pourra être effectuée pendant la période de sélection. Les échantillons acceptables incluent les échantillons obtenus par biopsie au trocart pour les prélèvements de tissu tumoral profond (au minimum trois carottes) ou par biopsies excisionnelles, incisionnelles, à l’emporte-pièce ou à la pince pour prélèvements de lésions cutanées, sous-cutanées ou muqueuses.
d. Le tissu tumoral issu de métastases osseuses n’est pas évaluable pour l’expression de PD-L1 et n’est donc pas acceptable.
7. Indice de performances ECOG de 0-2
8. Fonction organique appropriée, mise en évidence par les paramètres biologiques suivants :
a. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl en absence de transfusion de GR ou d’administration d’ASE dans les 14 jours avant la première dose de médicament à l’étude
b. Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10 puissance 9 /l 
c. Numération plaquettaire ≥ 100 × 10 puissance 9 /l 
d. Débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 30 ml/minute/1,73 m2
e. Bilirubinémie totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (< 3 × LSN pour les patients présentant une maladie de Gilbert)
f. Taux d’ALAT et d’ASAT ≤ 2,5 x LSN en absence de métastases hépatiques ou < 5 × LSN en présence de métastases hépatiques.
9. Résolution à un ≤ Grade 1 de toxicités non hématologiques liées à un traitement systémique, une radiothérapie ou une intervention chirurgicale antérieur(e)
a. La présence d’une alopécie et d’une neuropathie sensitive de ≤ Grade 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l’investigateur est acceptable 
10. Prévision d’espérance de vie ≥ 3 mois
11. L’utilisation d’une contraception par les hommes ou les femmes doit être compatible avec les réglementations locales en vigueur concernant les moyens de contraception chez les 
sujets participant à une étude clinique. 
12. Capacité à fournir un consentement éclairé signé, qui inclut le respect des exigences et restrictions présentées dans le formulaire de consentement éclairé (FCE) et dans le présent 
protocole. 

Critères d’exclusion :

1. Traitement antérieur par IL-2, IFN-α, ou un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorps anti-CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4, antigène-4 associé au lymphocyte T cytotoxique) (y compris ipilimumab), ou tout autre anticorps thérapeutique ou médicament ciblant spécifiquement les voies de costimulation de lymphocytes T ou de points de contrôle immunitaire, quel que soit le contexte.
2. Cancers autres que carcinome urothélial dans les 3 ans avant la randomisation, sauf carcinome spinocellulaire ou basocellulaire de la peau traité de façon appropriée, ou carcinome in situ du sein ou du col de l’utérus, ou cancer de la prostate de bas grade (Gleason ≤ 6) sous surveillance sans prévision d’intervention thérapeutique (par exemple, chirurgie, radiothérapie ou castration)
3. Présence de métastases du système nerveux central (SNC)/atteinte leptoméningée nécessitant un traitement immédiat par radiothérapie ou corticoïdes. Le patient ne doit plus prendre de corticoïdes pour ses métastases cérébrales depuis au moins 2 semaines avant la première dose de médicaments à l’étude. Absence de radiothérapie stéréotaxique dans la semaine avant la première dose de médicaments à l’étude ou absence de radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours avant la première dose de médicaments à l’étude

4. Cardiopathie ischémique non contrôlée ou insuffisance cardiaque congestive non contrôlée (≥ Classe II du système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association), infarctus du myocarde dans les 6 mois avant la première dose de médicaments à l’étude, angor instable ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments
5. Intervalle QTcF > 480 msec. Pour les patients ayant des stimulateurs ventriculaires, QTcF > 500 msec
6. Antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) connu dans les 6 mois avant la première dose de médicaments à l’étude
7. Infection active grave connue (par exemple, par le virus de l’immunodéficience humaine, hépatites B ou C, tuberculose, etc.)
a. Positivité pour l’antigène de surface du virus de l’hépatite B ou pour l’acide ribonucléique (ARN) du virus de l’hépatite C si le test de dépistage des anticorps anti-virus de l’hépatite C est positif
8. Toute infection active nécessitant un traitement systémique ou toute infection sévère dans les 4 semaines avant la randomisation, y compris notamment, hospitalisation pour complications d’une infection, bactériémie ou pneumonie sévère 
a. Les patients sous antibiothérapie prophylactique (par exemple, pour la prévention d’une infection urinaire ou d’une infection dans le cadre d’une bronchopneumopathie chronique obstructive ou pour une extraction dentaire) sont éligibles
9. Tumeur hémorragique, autre pathologie chronique grave non contrôlée ou pathologie psychiatrique susceptible, d’après le jugement de l’investigateur, d’interférer sur la sécurité 
du patient, l’observance du traitement ou le suivi du protocole
10. Réception de médicaments expérimentaux dans les 4 semaines ou au moins 5 demi-vies, selon la durée la plus importante, avant la première dose de médicaments à l’étude
11. Hypersensibilité ou allergie connues aux médicaments à l’étude ou à tout composant de leurs formulations
12. Réactions d’hypersensibilité sévères (Grade ≥3) connues vis-à-vis d’anticorps monoclonaux, antécédents d’anaphylaxie ou asthme incontrôlé (c’est-à-dire concernant au 
moins 3 caractéristiques de contrôle des symptômes de l’asthme selon les critères de la Global Initiative for Asthma [GINA] 2020) (GINA, 2020)
13. Antécédents de greffe de cellules souches hématopoïétiques ou de greffe médullaire ou de transplantation d’organes solides
14. Radiothérapie sur tout site non-SNC dans la semaine précédant la première dose de médicaments à l’étude ou dans les 2 semaines sur tout site SNC 
15. Grossesse ou allaitement
a. Les femmes en âge de procréer devront avoir un test sanguin de grossesse négatif dans les 7 jours avant l’instauration du traitement à l’étude
16. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique significative dans les 4 semaines avant le début du traitement à l’étude, ou programmation d’une intervention 
chirurgicale majeure nécessaire pendant l’étude
17. Administration d’un vaccin vivant, atténué dans les 4 semaines précédant la première dose de médicaments à l’étude.
a. L’administration de vaccins anti-grippaux inactifs ne doit être effectuée que pendant la saison de la grippe (environ d’octobre à mai dans l’hémisphère Nord)
b. Les patients doivent accepter de ne pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué dans les 4 semaines avant l’instauration du traitement à l’étude et pendant le traitement 
à l’étude 
18. Antécédents de colite immunitaire, maladie intestinale inflammatoire, fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumopathie inflammatoire), pneumopathie inflammatoire 
iatrogène, pneumonie organisée (c’est-à-dire, bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique), ou signes de pneumopathie inflammatoire active sur l’examen tomodensitométrique (TDM) du thorax à la sélection
a. Les antécédents de pneumopathie inflammatoire radique dans le champ d’irradiation (fibrose) sont autorisés
19. Maladie auto-immune susceptible de se détériorer en cas d’administration d’un agent immunostimulateur. Les patients atteints de diabète de type I, vitiligo, psoriasis, ou hypo 
ou hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseurs sont éligibles 
20. Utilisation en cours de médicaments immunosuppresseurs SAUF :
a. Corticoïdes par voie intranasale, inhalation ou topique, ou injections locales de corticoïdes (par exemple, injection intra-articulaire) 
b. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent
c. Corticoïdes utilisés comme prémédication pour les réactions d’hypersensibilité (par exemple, prémédication de TDM)
21. Patients qui sont des membres du personnel du centre d’étude directement impliqués dans la conduite de l’étude et les membres de leur famille, membres du personnel du centre 
autrement sous la surveillance de l’investigateur, ou patients qui sont des employés de G1 Therapeutics, Inc. directement impliqués dans la conduite de l’étude.
22. Patients recevant un traitement contre-indiqué ou dont la prise en charge nécessite de recevoir un traitement contre-indiqué (y compris la phénytoïne/fosphénytoïne) pendant 
l'étude (voir Protocole Section 9.6).

Centres d'investigation

Terminée
Nom : Institut de Cancérologie de Lorraine - ICL
Ville : VANDOEUVRE-LES-NANCY (54)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné
En cours
Nom : ICANS
Ville : Strasbourg
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : Unité recherche clinique
Prénom : ICANS
Téléphone : Non disponible
Email : recherche-clinique@icans.eu

Référentiels Oncologik

  • Vessie
  • Voie urinaire excrétrice supérieure