Critères d’exclusion :
1. Patient présentant un carcinome non-épidermoïde ayant une preuve de : mutation EGFR, réarrangement de l’oncogène de fusion ALK ou de ROS1.
2. Traitement antérieur avec un autre inhibiteur de BRAF (dabrafenib, vemurafenib…), ou avec un autre inhibiteur de MEK (trametinib, cobimetinib…) avant inclusion.
3. Traitement antérieur par docétaxel dans la cohorte B.
4. Patient ayant reçu plus d’une ligne de traitement systémique antérieur de la maladie avancée/métastatique pour la cohorte B.
Remarque : les traitements séparés par une progression sont généralement considérés comme deux lignes de traitement.
Toute intervention thérapeutique incluant un traitement systémique, chirurgie concomitante ou suivie par un traitement systémique, radiothérapie concomitante à un traitement systémique, ou radiothérapie stéréotaxique/radiochirurgie, initiée ou ajoutée à un traitement existant de la maladie oligométastatique sera considérée comme une nouvelle ligne de traitement.
L’irradiation palliative de lésion isolée est autorisée et ne sera pas considérée comme une nouvelle ligne de traitement.
La chirurgie/radiochirurgie de métastases du SNC (Système Nerveux Central) est autorisée et ne sera pas considérée comme une ligne de traitement s’il n’y a pas eu de traitement systèmique (néoadjuvant ou adjuvant).
La chirurgie suivie par une chimiothérapie pour le traitement de la maladie métastatique sera considérée comme une ligne de traitement.
5. Administration de traitements anticancéreux ou de traitements expérimentaux dans les intervalles suivants avant la première administration du traitement à l’étude :
i) ≤ 14 jours pour la chimiothérapie, les thérapies ciblées, la radiothérapie, l’immunothérapie, ou traitement biologique antinéoplasique (par exemple erlotinib, crizotinib, bevacizumab...).
ii) ≤ 14 jours ou 5 demi-vies (avec un minimum de 14 jours) pour les traitements ou dispositifs expérimentaux. Pour les traitements expérimentaux avec une demi-vie longue (par exemple > 5 jours), l’inclusion avant 5 demi-vies requiert l’autorisation
du promoteur.
iii) La radiothérapie palliative doit être terminée 7 jours avant la 1ère dose du traitement à l’étude.
6. Patient ayant eu une chirurgie majeure (par exemple : procédure nécessitant une hospitalisation avec anesthésie locale ou générale) ≤ 6 semaines avant le début du traitement à l’étude.
7. Pour la cohorte B : patient n’ayant pas récupéré à un ≤Grade 1 des toxicités du traitement précédent et/ou complications d’une intervention chirurgicale précédente avant le début du traitement à l’étude.
Remarque : les conditions chroniques stables (≤ Grade 2) pour lesquelles une résolution n’est pas attendue (par exemple neuropathie, myalgie, alopécie, et endocrinopathies antérieures liés à un traitement) font exception.
8. Utilisation courante de traitement interdit (incluant les herbes médicinales, les compléments ou les aliments), ou utilisation de traitement interdit ≤ 1 semaine avant le début du traitement à l’étude.
9. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant significativement altérer l’absorption du traitement oral de l’étude (nausées non contrôlées, vomissement ou diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l’intestin grêle…).
10. Altération de la fonction cardiaque ou maladie cardiaque cliniquement significative, incluant :
i) Antécédent d’infarctus du myocarde aigue, de syndrome coronarien aigue (incluant angine instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronaire ou stent) ≤ 6 mois avant le début du traitement à l’étude ;
ii) Insuffisance cardiaque congestive (Grade New York Heart Association (NYHA)≥2)
iii) Fraction d’Ejection Ventriculaire Gauche (FEVG) < 50% déterminée par ECHO ou MUGA ;
iv) Hypertension non contrôlée définie comme une pression sanguine systolique persistante ≥ 150 mmHg ou une pression sanguine diastolique ≥ 100 mmHg malgré un traitement optimal ;
v) Antécédent ou présence d’une arythmie cardiaque cliniquement significative (incluant une fibrillation auriculaire non contrôlée ou une tachycardie supraventriculaire paroxystique non contrôlée)
vi) Intervalle QTcF à l’inclusion ≥ 480 ms ou antécédent de syndrome du QT prolongé.
11. Antécédent d’évènement thromboembolique ou cérébro-vasculaire ≤ 12 semaine avant la 1ère dose de traitement à l’étude. Les exemples incluent : accident ischémique transitoires, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire hémodynamique significative (massive ou sub-massive).
Remarque : les patients présentant une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire ne résultant pas en une instabilité hémodynamique peuvent être inclus si leur dose de traitement anticoagulant est stable depuis au moins 4 semaine.
Les patients présentant des événements thromboemboliques liés à des cathéters ou à d’autres interventions peuvent être inclus.
12. Antécédent ou preuves d’OVR en cours (occlusion veineuse rétinienne) ou facteurs de risque d’OVR (par exemple : glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédent d’hyperviscosité ou de syndrome d’hypercoagulabilité); antécédent de maladie dégénérative de la rétine.
13. Trouble neuromusculaire concomitant associé potentiellement à une élévation de la Créatine Kinase (par exemple : myopathie inflammatoire, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, atrophie musculaire spinale).
14. Preuve de pneumonie active et non infectieuse, antécédent de maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des corticoïdes oraux ou intraveineux pour leur prise en charge.
15. Preuve d’infection par le VHB ou le VHC.
Remarque : Les patients dont les résultats de laboratoire indiquent une infection guérie par le VHB ou le VHC peuvent être inclus.
Les patients n’ayant aucun antécédent d’infection par le VHB qui ont été vaccinés contre le VHB et qui ont un anticorps positif contre l’antigène de surface de l’hépatite B comme seule preuve d’exposition antérieure peuvent être inclus.
16. Patient présentant un antécédent connu de test HIV positif ou de SIDA.
17. Infection active nécessitant un traitement systémique.
18. Les patients présentant des métastases cérébrales ou leptoméningées symptomatiques ou des métastases du SNC actives ne sont pas éligibles.
Remarque : Les patients présentant des métastases cérébrales traitées ou non traitées peuvent participer si celles-ci sont stables (c’est-à-dire sans preuve de progression radiographique depuis au moins 28 jours avant la 1ère dose de traitement à l’étude et que les symptômes neurologiques sont revenus à la baseline). Les patients ne doivent pas présenter de preuve de nouvelles métastases cérébrales ou de métastases cérébrales en progression ou d’œdème du SNC. Les patients doivent avoir arrêtés les corticoïdes depuis au moins 7 jours avant la 1ère dose de produit à l’étude.
19. Autre cancer concomitant ou antécédent de cancer dans les deux ans précédant le début de l’étude, à l’exception des carcinomes basocellulaires de la peau ou épidermoïdes de la peau traités de façon curative, néoplasme intraépithélial de la prostate, carcinome in situ du col de l’utérus, maladie de Bowen et cancer de la prostate de score Gleason 6.
20. Sensibilité connue ou contre-indication à toute composante du traitement à l’étude ou à un de ses excipients.
21. Grossesse confirmée par un résultat β-HCG positif ou allaitement.
22. Tout autre problème médical ou psychiatrique grave, aigu ou chronique ou toute autre anomalie de laboratoire qui peut accroître le risque associé à la participation à l’étude ou à l’administration du traitement à l’étude ou qui peut nuire à l’interprétation des résultats de l’étude et qui selon le jugement de l’investigateur, ferait du patient un candidat inapproprié
pour l’étude.
