H.E.C.T.O.R. - HOVON 150 AML

Essai clinique

Type :	Académique
Statut :	Ouvert
Phase :	III
Étape du traitement :	Thérapie ciblée
Date d'ouverture :	01/03/2019
Date clôture :	30/03/2033
Promoteur :	Fondation HOVON
Progression du cancer:	Loco-régional

Résumé :

AML et MDS-EB2 sont des tumeurs malignes de la moelle osseuse. Le traitement standard de ces maladies est la chimiothérapie. Les patients participants ont un type particulier de cette maladie parce que les cellules leucémiques (blastes) ont développé une erreur dans le matériel génétique (ADN). Cette erreur est appelée mutation IDH1 ou mutation IDH2 (une mutation est une modification de l'ADN), qui entraîne des modifications de substances spécifiques dans les cellules leucémiques. Cet essai examinera si l'ajout des nouveaux médicaments Ivosidenib (pour les patients porteurs d'une mutation IDH1) ou Enasidenib (pour les patients porteurs d'une mutation IDH2) au traitement standard de chimiothérapie contrôle la maladie plus efficacement et plus longtemps.

Objectifs de l'étude

Primaire :
Comparer la survie sans événement (SSE) entre ivosidenib/enasidenib et un placebo en association avec un traitement d'induction et un traitement de consolidation suivis d'un traitement d'entretien chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou de syndrome myélodysplasique (SMD) avec excès de blastes-2 nouvellement diagnostiqués ( EB2), avec une mutation IDH1 ou IDH2, éligible à une chimiothérapie intensive.

Objectif secondaire clé :
déterminer si le traitement comprenant l'ivosidenib/enasidenib, par rapport au placebo, prolonge la survie globale (SG).

Autres objectifs secondaires :
Comparer la survie sans rechute (RFS), l'incidence cumulative de rechute (CIR) et l'incidence cumulative de décès (CID) après réponse complète (RC) et RC avec récupération hématologique incomplète (RCi) entre le traitement incluant l'ivosidenib/enasidenib et le traitement incluant le placebo .
Évaluer le statut de maladie résiduelle minimale (MRD) à des moments séquentiels tout au long du traitement et les taux de CRMRD− entre le traitement, y compris ivosidenib/enasidenib vs placebo, en utilisant des techniques de cytométrie moléculaire et/ou de flux.
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du traitement incluant l'ivosidenib/enasidenib par rapport au placebo.
Comparer les taux de RC/RCi pour le traitement incluant l'ivosidenib/enasidenib par rapport au placebo.
Évaluer le délai de récupération hématopoïétique (ANC 0,5 et 1,0x109/l ; plaquettes 50 et 100x109/l) après chaque cycle de traitement de chimiothérapie.
Déterminer la qualité de vie (QdV) pendant le traitement d'entretien avec l'ivosidenib/enasidenib par rapport au placebo.

Objectif exploratoire :
étudier la pharmacocinétique d'un traitement incluant l'ivosidenib/enasidenib dans un petit sous-ensemble de patients.

Domaines/spécialités :

Cancers hématologiques

Leucémie myéloïde chronique
Myélodysplasie

Pathologies :

Leucémie myéloïde - Cim10 : C92
Syndromes myélodysplasiques - Cim10 : D46

Liens externes :

Clinical Trials

Critères de population

Sexe : Homme et femme

Age minimum : 18 ans

Critères d’inclusion :

Âge ≥18 ans
LMA ou MDS-EB2 nouvellement diagnostiqués définis selon les critères de l'OMS, avec une mutation du gène IDH1 ou IDH2 documentée (tel que déterminé par le test d'essai clinique) à un site spécifique (IDH1 R132, IDH2 R140, IDH2 R172). La LAM peut être secondaire à des troubles hématologiques antérieurs, y compris le SMD, et/ou liés au traitement (pour lesquels la maladie antérieure doit avoir été documentée comme ayant existé pendant au moins 3 mois). Les patients peuvent avoir déjà reçu un traitement avec des agents hypométhylants (AHM) pour le SMD. Les HMA doivent être arrêtés au moins quatre semaines avant l'enregistrement
Les patients porteurs de doubles mutations FLT3 et IDH1 ou IDH2 peuvent être inclus uniquement si, pour des raisons médicales ou autres, un traitement par un inhibiteur de FLT3 n'est pas envisagé.
Considéré comme éligible à une chimiothérapie intensive.
Statut de performance ECOG/OMS ≤ 2
Fonction hépatique adéquate, comme en témoigne :
- Bilirubine totale sérique ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) à moins qu'elle ne soit considérée en raison de la maladie de Gilbert (par exemple, une mutation de l'UGT1A1) (uniquement pour les patients de la cohorte IDH2) ou d'une atteinte leucémique du foie - après approbation écrite du (Co) Chercheur principal.
- Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3,0 × LSN, à moins qu'elles ne soient considérées en raison d'une atteinte leucémique du foie, après approbation écrite du chercheur principal.
Fonction rénale adéquate, comme en témoigne la clairance de la créatinine > 40 ml/min selon la formule de Cockroft-Gault pour le débit de filtration glomérulaire (DFG).
Capable de comprendre et disposé à signer un formulaire de consentement éclairé (CIF).
Consentement éclairé écrit

La patiente doit soit :

o Être en âge de procréer : postménopausique (définie comme au moins 1 an sans règles) avant le dépistage, ou posthystérectomie chirurgicalement documentée ou posthystérectomie (au moins 1 mois avant le dépistage)

o Ou, si vous êtes en âge de procréer : acceptez de ne pas essayer de tomber enceinte pendant l'étude et pendant 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude Et avez un test de grossesse urinaire ou sérique négatif au moment du dépistage Et, en cas d'activité hétérosexuelle, acceptez d'utiliser systématiquement contraception efficace* selon les normes acceptées localement en plus d'une méthode de barrière à partir du dépistage et pendant toute la période d'étude et pendant 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.

Les formes très efficaces de contrôle des naissances comprennent :
- Utilisation cohérente et correcte de contraceptifs hormonaux établis qui inhibent l'ovulation,
- Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU) établi,
- Occlusion tubaire bilatérale,
- Vasectomie (Une vasectomie est une méthode de contraception très efficace à condition que l'absence de spermatozoïdes ait été confirmée. Sinon, une méthode de contraception supplémentaire très efficace doit être utilisée.)
- L'homme est stérile en raison d'une orchidectomie bilatérale.
- L'abstinence sexuelle n'est considérée comme une méthode hautement efficace que si elle est définie comme l'abstention d'activité hétérosexuelle pendant toute la période de risque associée au médicament à l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient.
La liste n'est pas exhaustive. Avant le recrutement, l'investigateur est chargé de confirmer que la patiente utilisera des formes hautement efficaces de contrôle des naissances conformément aux exigences du document d'orientation du CTFG « Recommandations relatives à la contraception et aux tests de grossesse dans les essais cliniques », septembre 2014 (et toute mise à jour de celui-ci) au cours de la période définie par le protocole.
- La patiente doit accepter de ne pas allaiter dès la sélection et pendant toute la période d'étude, et pendant 2 mois et 1 semaine après l'administration finale du médicament à l'étude.
- Les patientes ne doivent pas donner d'ovules à partir du dépistage et pendant toute la période d'étude, et pendant 6 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.
  - Le patient de sexe masculin et ses partenaires de sexe féminin qui sont en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace selon les normes acceptées localement en plus d'une méthode de barrière commençant au dépistage et continuer pendant toute la période d'étude et pendant 4 mois et 1 semaine après l'administration finale du médicament à l'étude
  - Le patient de sexe masculin ne doit pas donner de sperme à partir du dépistage et pendant toute la période d'étude et pendant 4 mois et 1 semaine après l'administration finale du médicament à l'étude.
    - Le sujet accepte de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant le traitement

Critères d’exclusion :

Chimiothérapie antérieure pour AML ou MDS-EB2 (à l'exception de HMA). L'hydroxyurée est autorisée pour le contrôle des blastes leucémiques périphériques chez les patients atteints de leucocytose (p. ex., nombre de globules blancs [WBC] > 30x109/L).
Doubles mutations IDH1 et IDH2.
Leucémie aiguë promyélocytaire (APL) avec PML-RARA ou l'un des autres gènes de fusion variants pathognomoniques/translocations chromosomiques.
Crise blastique après leucémie myéloïde chronique (LMC).
Allergie connue ou hypersensibilité suspectée à l'Ivosidenib ou à l'Enasidenib et/ou à tout excipient.
Prendre des médicaments avec des fenêtres thérapeutiques étroites avec une interaction potentielle avec des médicaments expérimentaux (voir Annexe I), à moins que le patient ne puisse être transféré à d'autres médicaments avant l'inscription ou à moins que les médicaments ne puissent être correctement surveillés pendant l'étude.
Prendre des substrats sensibles au transporteur de la glycoprotéine P (P-gp) ou de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) (voir Annexe J) à moins que la patiente ne puisse être transférée vers d'autres médicaments dans les 5 demi-vies précédant l'administration d'ivosidenib ou d'enasidenib, ou à moins que les médicaments puissent être correctement surveillés pendant l'étude.
Allaitement au début du traitement à l'étude.
Infection active, y compris l'hépatite B ou C ou l'infection par le VIH qui n'est pas contrôlée lors de la randomisation. Une infection contrôlée par un traitement antibiotique/antiviral/antifongique approuvé ou étroitement surveillé est autorisée.
Patients avec une deuxième tumeur maligne actuellement active. Les patients ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne actuellement active s'ils ont terminé leur traitement et sont considérés par leur médecin comme présentant un risque < 30 % de rechute dans l'année. Cependant, les patients présentant les antécédents/conditions concomitantes suivants sont autorisés :
- Carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
- Carcinome in situ du col de l'utérus
- Carcinome in situ du sein
- Découverte histologique fortuite du cancer de la prostate
Maladie cardiaque active significative dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, y compris l'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (annexe G) ; infarctus du myocarde, angor instable et/ou accident vasculaire cérébral ; ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % par échographie ou scintigraphie MUGA obtenue dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
Intervalle QTc utilisant la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 450 msec ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT long). Un intervalle QTc prolongé associé à un bloc de branche ou à une stimulation cardiaque est autorisé avec l'approbation écrite du chercheur principal.
Prendre des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (voir Annexe K), à moins qu'ils ne soient jugés critiques et sans alternative appropriée. Dans ces cas, ils peuvent être administrés, mais avec une surveillance appropriée (voir rubrique 10.2, Tableau 13).
Dysphagie, syndrome de l'intestin court, gastroparésie ou autres affections qui limitent l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale.
Symptômes cliniques évocateurs d'une leucémie active du système nerveux central (SNC) ou d'une leucémie connue du SNC. L'évaluation du liquide céphalo-rachidien (LCR) lors du dépistage n'est requise que s'il existe une suspicion clinique d'atteinte du SNC par une leucémie lors du dépistage.
Antécédents médicaux connus de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP).
Complications graves de la leucémie mettant immédiatement en jeu le pronostic vital, telles qu'hémorragie incontrôlée, pneumonie avec hypoxie ou choc et/ou coagulation intravasculaire disséminée grave
Toute autre condition médicale jugée par l'investigateur comme susceptible d'interférer avec la capacité d'un patient à donner son consentement éclairé ou à participer à l'étude.
Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi.