H.E.C.T.O.R. - IFM2020-05 / BENEFIT

Essai clinique

Type :	Académique
Statut :	Ouvert
Phase :	I
Étape du traitement :	Traitement préventif
Date d'ouverture :	17/07/2021
Date clôture :	17/08/2026
Promoteur :	CHU de Poitiers
Progression du cancer:	Loco-régional

Résumé :

Globalement, le problème des patients de plus de 65-70 ans est qu'il est impossible pour la plupart d'entre eux de subir un traitement intensif comme une autogreffe de cellules souches avec peu de chances de réduire efficacement la moelle osseuse avec la chimiothérapie, et aussi peu de possibilités de harceler le microenvironnement osseux dans la niche tumorale.

Si l'âge avancé chez les patients fragiles est prédictif d'un risque accru de toxicité liée au traitement, il existe un nombre croissant de patients âgés vis-à-vis de la transplantation, mais toujours en forme si l'on considère les objectifs de vie caractérisés par une survie prolongée. Ces patients pourraient bénéficier du même traitement que ceux éligibles à la transplantation, mais sans la procédure de transplantation. Le développement de l'immunothérapie a transformé le paysage thérapeutique du cancer, en particulier dans le MM, augmentant les possibilités de traitement avec peut-être moins d'événements indésirables.

La stratégie thérapeutique et les options de traitement pour les patients NTE sont passées des schémas d'induction à base de melphalan à des associations à base de lénalidomide, qui constituent désormais l'épine dorsale de la plupart des traitements pour les patients NTE. Même si la dernière association melphalan, bortézomib et prednisone (MPV) a été considérée comme quelque peu efficace, elle n'a pas été aussi bien tolérée. De plus, MPV prolonge à peine la SSP au-delà de 2 ans. Il a été récemment amélioré avec l'ajout de Daratumumab, premier anti-Mab CD38 de sa classe dans l'ALCYONE de phase III.

L'association lénalidomide et dexaméthasone (Rd) a significativement amélioré la facilité de prise en charge de la population NTE et tous les médicaments semblent pouvoir être associés à Rd. Dans cette mesure, les inhibiteurs du protéasome ont toujours été l'une des familles d'agents les plus percutantes dans le MM, et comme prévu, Bortezomib plus Rd est devenu un schéma thérapeutique très pertinent et couramment utilisé dans le NTE NDMM. Ces résultats révolutionnaires ont favorisé le développement de 2 études randomisées de phase 3 pour l'enregistrement de l'association d'antiCD38Mab (Daratumumab (Cepheus, NCT03652064), Isatuximab (Imroz, NCT03319667) +Rd +Velcade par rapport à VRd. Les deux études ont utilisé comme comparateur le Le régime VRd qui est aujourd'hui l'un des régimes Rd à base de triplets les plus sûrs, actifs et populaires, approuvé, et donc le meilleur bras de contrôle possible pour ces études.

Cependant, même s'il n'y a pas eu de comparaison directe entre VRd et Dara Rd, en examinant les données de Maia, on s'attend à ce que DRd devienne une norme de soins et pourrait remettre en cause fortement VRd. Pourtant, de nombreuses questions demeurent, anticipant le changement de colonne vertébrale de VRd à antiCD38 +Rd devenant la nouvelle norme de soins pour les patients NTE NDMM. Les chercheurs ont donc prévu de répondre à la question critique du rôle des inhibiteurs du protéasome dans les NTE non fragiles NDMM en considérant l'anti CD38 +Rd comme le squelette.

Bras de l'étude :
- Expérimental : Isatuximab/Lénalidomide/Dexaméthasone/
Bortézomib Isatuximab par voie IV, par cycle de 28 jours - Cycle 1 : 10 mg/kg les jours 1, 8, 15 et 22. Cycles 2 à 12 : 10 mg/kg le jours 1 et 15. A partir du cycle 13 : 10 mg/kg le jour 1.
Lénalidomide par voie orale, par cycle de 28 jours - 25 mg par jour les jours 1-21.
Dexaméthasone par voie orale, par cycle de 28 jours - 20 mg par jour aux jours 1, 8, 15 et 22.
Bortézomib par voie sous-cutanée, par cycle de 28 jours - Cycles 1 à 12 : 1,3 mg/m2 aux jours 1, 8, 15. Cycles 13-18 : 1,3 mg/m2 aux jours 1, 15.

- Comparateur actif : Isatuximab/Lénalidomide/Dexaméthasone

Objectif principal :
L'objectif principal est d'évaluer le taux de maladie résiduelle minimale (MRD) à 10-5 à 18 mois dans les deux bras de IsRd + V vs IsRd dans le myélome multiple non fragile NTE nouvellement diagnostiqué.

Objectifs secondaires : al
- Évaluer la sécurité selon CTCAE 5.0.
- Evaluer la réponse au traitement selon IMWG*. (*IMWG : voir annexe 18.1 du protocole)
- Pour évaluer la survie selon IMWG*

Domaines/spécialités :

Cancers hématologiques

Myélome multiple

Pathologies :

Myélome multiple et tumeurs malignes à plasmocytes - Cim10 : C90

Liens externes :

Clinical Trials

Critères de population

Sexe : Homme et femme

Age minimum : 65 ans

Age maximum : 80 ans

Critères d’inclusion :

1. Espérance de vie > 6 mois
2. Le sujet, homme ou femme, doit être âgé d'au moins 65 ans et < 80 ans
3. Doit avoir un myélome multiple nouvellement diagnostiqué nécessitant un traitement (critères SLiM CRAB)
3.1-Plasma monoclonal les cellules de la moelle osseuse ≥10% ou en présence d'une biopsie plasmocytome prouvé
critères diagnostiques 3,2-refondus international Myeloma Groupe de travail pour le myélome multiple
myélome définissant les événements:
o Preuve de dommages aux organes d'extrémité qui peut être attribuée à la maladie proliférative des cellules plasmatiques sous - jacente, en particulier :
• Hypercalcémie : calcium sérique > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) supérieur à la limite supérieure de la normale ou > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL)
• Insuffisance rénale : clairance de la créatinine ≤40 mL par min† ou créatinine sérique ≥177 μmol/L (≥2 mg/dL)

o Anémie : taux d'hémoglobine ≥ 20 g/L inférieur à la limite inférieure de la normale, ou taux d'hémoglobine ≤100 g/L

o Lésions osseuses : une ou plusieurs lésions ostéolytiques sur la radiographie squelettique, la TDM ou la TEP-TDM

o L'un ou plusieurs des biomarqueurs suivants de malignité : pourcentage de plasmocytes de la moelle osseuse clonale ≥ 60 %/lumière sans sérum impliqué/non impliqué rapport de chaîne ≥100
•>1 lésion focale sur les études IRM (chaque lésion focale doit mesurer 5 mm ou plus.)

4.Doit avoir une maladie mesurable telle que définie par l'un des éléments suivants : Myélome IgG : taux sérique de paraprotéine monoclonale (protéine M) ≥ 1,0 g/dL ou taux de protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures ; ou IgA, IgM, IgD , ou Myélome multiple IgE : taux sérique de protéines M ≥ 0,5 g/dL ou taux de protéines M urinaires ≥ 200 mg/24 heures ;ou Myélome multiple à chaînes légères : chaîne légère libre d'immunoglobulines sériques ≥10 mg/dL et immunoglobuline sérique anormale kappa ratio de chaînes légères libres lambda
5. Doit être NTE Non Frail
5.1. Nouvellement diagnostiqué et non considéré comme candidat à une chimiothérapie à haute dose avec SCT.
5.2. Le sujet doit avoir un score de fragilité < 2
6. Score de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est de 0, 1 ou 2
7. Fonction médullaire adéquate, documentée dans les 72 heures et sans transfusion 72 heures avant la première prise du produit expérimental (C1J1) sans facteur de croissance (une semaine), définie comme : - Neutrophiles absolus ≥ 1 x109/L, - Numération plaquettaire non transfusée ≥ 75 x109/L- Hémoglobine ≥ 8,5 g/L
8. Fonction organique adéquate définie comme : - Bilirubine totale sérique < 2,0 mg/dL- Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min- SGOT/AST sérique ou SGPT/ALT < 3x limite supérieure de la normale
9. Un homme qui est sexuellement actif avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer doit accepter d'utiliser une méthode de contraception barrière, par exemple un préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide pendant l'étude et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de traitement, même lui a subi une vasectomie. Tous les hommes ne doivent pas non plus donner de sperme, de spermatozoïdes pendant l'étude, pendant 5 mois après l'arrêt du traitement.
10. Une participante est éligible si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas et qu'au moins l'une des conditions suivantes s'applique :
10.1.Pas une femme en âge de procréer Ou 10.2.A FCBP* qui doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL dans les 10 à 14 jours avant et à nouveau dans les 24 heures avant le début de l'étude médicament et avant chaque cycle de traitement à l'étude.
10.2.1. Pendant au moins 28 jours avant le début des traitements expérimentaux, 10.2.2. Pendant toute la durée des traitements expérimentaux, 10.2.3. Pendant les interruptions de dose, 10.2.4. Et pendant au moins 5 mois après la dernière dose des traitements expérimentaux.
11. Tous les patients doivent s'engager à ne pas donner de sang pendant la période de traitement, les interruptions de traitement et au moins 5 mois après la dernière dose de traitement
12. Toutes les patientes doivent comprendre et accepter de se conformer aux conditions du plan de prévention de la grossesse Lenalidomide

Critères d’exclusion :

1. Le sujet a un diagnostic d'amylose primaire, de gammapathie monoclonale d'importance indéterminée ou de myélome multiple latent. La gammapathie monoclonale de signification indéterminée est définie par la présence de protéine M sérique < 3 g/dL ; absence de lésions osseuses lytiques, d'anémie, d'hypercalcémie et d'insuffisance rénale liées à la protéine M ; et (si déterminé) proportion de plasmocytes dans la moelle osseuse de 10 % ou moins. Le myélome multiple latent est défini comme un myélome multiple asymptomatique sans atteinte d'un organe ou d'un tissu associé à une atteinte des organes cibles.
2. Le sujet a un diagnostic de maladie de Waldenström ou d'autres affections dans lesquelles la protéine M IgM est présente en l'absence d'infiltration de plasmocytes clonaux avec lésions osseuses lytiques
3. Le sujet a un traitement systémique antérieur ou actuel ou une GCS pour le myélome multiple, à l'exception d'une utilisation d'urgence d'un traitement de courte durée (équivalent à de la dexaméthasone 40 mg/jour pendant un maximum de 4 jours) de corticostéroïdes avant le traitement
4. Le sujet a des antécédents de malignité (autre que le myélome multiple) dans les 3 ans précédant la date de randomisation (les exceptions sont les carcinomes épidermoïdes et basocellulaires de la peau et le carcinome in situ du col de l'utérus, ou une malignité qui, de l'avis de l'investigateur, avec l'accord du promoteur moniteur médical, est considérée comme guérie avec un risque minimal de récidive dans les 3 ans).
5.Le sujet a subi une radiothérapie et une plasmaphérèse dans les 7 jours suivant la randomisation.
6.Le sujet présente des signes cliniques d'atteinte méningée du myélome multiple.
7.connu pour être séropositif pour des antécédents de VIH ou pour avoir une infection active par l'hépatite A.
8. Connu pour avoir une infection active ou non contrôlée par l'hépatite B (AgHBs et/ou ADN du VHB
positif ) 9. Connu pour avoir une infection active de l'hépatite C (ARN du VHC positif et anti-VHC négatif)
10.Le sujet a un problème médical ou psychiatrique cliniquement significatif ou une maladie (p. ex., diabète non contrôlé, maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë) de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque excessif ou pourrait interférer avec la conformité ou l'interprétation des résultats de l'étude.
11.Le sujet a une infection systémique active et des infections graves nécessitant un traitement par une administration parentérale d'antibiotiques.
12. Le sujet a une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris : un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation, ou une maladie/état instable ou non contrôlé lié à ou affectant la fonction cardiaque et une arythmie cardiaque non contrôlée ou des anomalies de l'ECG cliniquement significatives
13. Le sujet a des allergies, une hypersensibilité connues , ou intolérance aux stéroïdes, au mannitol, à l'amidon prégélatinisé, au stéaryle de sodium, au fumarate, à l'histidine base, au chlorhydrate d'arginine, au poloxamère 188, au saccharose ou à l'un des autres composants de l'intervention de l'étude qui ne se prêtent pas à une prémédication avec des stéroïdes et des anti-H2 ou qui interdiraient d'autres traitement avec ces agents, anticorps monoclonaux ou protéines humaines, ou leurs excipients
14. Hypersensibilité connue, allergie à l'un des produits à l'étude ou à l'un des excipients.
15.Pneumopathie infiltrante diffuse aiguë, maladie péricardique
16..Le sujet a un critère de leucémie plasmocytaire : ≥20 % de cellules dans le sang périphérique avec une numération plasmocytaire absolue supérieure à 2 × 109/L) ou un syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie , endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications de la peau).
17. Le sujet est connu ou suspecté de ne pas être en mesure de se conformer au protocole de l'étude (par exemple, en raison d'alcoolisme, de toxicomanie ou de troubles psychologiques). Le sujet a une condition pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt du sujet (par exemple, compromettrait le bien-être) ou qui pourrait empêcher, limiter ou perturber les évaluations spécifiées dans le protocole. Le sujet prend des médicaments interdits.
18. Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant la randomisation ou ne s'est pas complètement rétabli de l'intervention chirurgicale. La cyphoplastie ou la vertébroplastie n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure.
19. Le sujet a reçu un médicament expérimental (y compris des vaccins expérimentaux) dans les 14 jours ou 5 demi-vies du médicament expérimental avant le début de l'intervention de l'étude, selon la plus longue des deux, ou a utilisé un dispositif médical expérimental invasif dans les 4 semaines avant la randomisation ou est actuellement enrôlé dans une étude expérimentale interventionnelle.
20.Le sujet présente des contre-indications à la prophylaxie requise pour la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire.
21.Incidence d'une maladie gastro-intestinale pouvant altérer considérablement l'absorption des médicaments oraux.