Étude de phase II en ouvert évaluant le valemetostat tosylate en monotherapie chez des patients atteints d’un lymphome à cellules B en rechute ou réfractaire

Essai clinique

Type : Institutionnel
Statut : Ouvert
Phase : II
Étape de prise en charge : Rechute
Date d'ouverture : 11/06/2021
Date clôture : 30/12/2024
Promoteur : LYSARC
Progression du cancer: Loco-régional
Résumé :

Il s'agit d'une étude clinique multicentrique, prospective, à bras unique, non randomisée, en ouvert, de phase 2 pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du tosylate de valémétostat (DS-3201b) chez les patients atteints d'un lymphome à cellules B en rechute ou réfractaire avec 6 cohortes de patients dont 2 cohortes axées sur la biologie.
Jusqu'à 141 patients seront inclus dans 6 cohortes différentes :
- Cohorte 1 : Lymphome B agressif (lymphome diffus à grandes cellules B - non spécifié autrement, lymphome médiastinal primitif à cellules B, lymphome B de haut grade - non spécifié autrement et lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangement MYC et BCL2 et/ou BCL6, lymphome indolent transformé et lymphome folliculaire de grade 3b) (avec au moins 8 mutants EZH2)
- Cohorte 2 : Lymphome folliculaire (grade 1, 2, 3a) EZH2 sauvage -taper
- Cohorte 2bis : Lymphome folliculaire (grade 1, 2, 3a) Mutant EZH2 (mutations de gain de fonction)
- Cohorte 3 : Lymphome à cellules du manteau (MCL)
- Cohorte 4 : Lymphome de la zone marginale (MZL) et autres lymphomes indolents (macroglobulinémie de Waldenström)
- Cohorte 5 : Lymphome de Hodgkin (LH)

ATTRIBUTION À UN SEUL BRAS :
Bras expérimental : Chaque cycle comprend 28 jours. Le tosylate de valémétostat (DS-3201b) est administré en continu à 200 mg une fois par jour (QD).
La durée totale devrait être d'environ 3 ans, en supposant une durée de recrutement prévue de 2 ans et une durée minimale d'administration de valémétostat tosylate (DS-3201b) de 12 cycles de 28 jours pour le dernier patient recruté.

OBJECTIF PRINCIPAL:
Évaluer l'efficacité de la monothérapie au tosylate de valémétostat (DS-3201b) chez les patients atteints de lymphome à cellules B en rechute/réfractaire au sein de 6 cohortes distinctes.

OBJECTIFS SECONDAIRES :
- Taux de réponse complète (RC)
- Survie sans progression (SSP)
- Durée de réponse (DOR)
- Temps de réponse (TTR)
- Sécurité
- Évaluer la pharmacocinétique plasmatique du tosylate de valémétostat (DS-3201b) et métabolite majeur (CALZ-1809a).

Domaines/spécialités :
  • Cancers hématologiques
    • Lymphome
Pathologies :
  • Lymphome de Hodgkin - Cim10 : C81
  • Lymphome folliculaire - Cim10 : C82
  • Lymphome non folliculaire - Cim10 : C83
  • Lymphome non hodgkinien, de types autres et non précisés - Cim10 : C85
  • Maladies immunoprolifératives malignes - Cim10 : C88
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :

1. Participants ayant un diagnostic histologique confirmé de lymphome non hodgkinien à cellules B ou de lymphome B agressif (lymphome diffus à grandes cellules B - non spécifié autrement, lymphome médiastinal primaire à cellules B, lymphome B de haut grade - non spécifié autrement et lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangement MYC et BCL2 et/ou BCL6, lymphome indolent transformé et lymphome folliculaire de grade 3b), LF (grade 1, 2, 3a), MCL, MZL ou autre lymphome indolent (macroglobulinémie de Waldenström), ou LH selon la classification 2016 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) des tissus hématopoïétiques et lymphoïdes
2. Participant qui a eu une maladie progressive (MP) ou n'a pas eu de réponse (RC ou PR) lors d'un traitement systémique antérieur, ou qui a rechuté ou progressé après un précédent traitement systémique thérapie
3. Participant qui a une maladie mesurable selon les critères de Lugano (c.-à-d. diamètre le plus long d'un site ganglionnaire > 1,5 cm et/ou diamètre le plus long d'un site extraganglionnaire > 1,0 cm)
4. Participant qui a déjà reçu un traitement standard avec au moins :
(remarque : les patients ayant déjà reçu une thérapie CAR-T peuvent être inclus) :
4a. Pour le lymphome agressif à cellules B : 1 ligne de traitement antérieure (chez le patient atteint d'un lymphome indolent transformé doit avoir reçu au moins une ligne de traitement contenant un régime à base d'anthracycline avant ou après transformation) contenant un anticorps anti-CD20 et une anthracycline (sauf si l'anthracycline thérapie à base est contre -indiqué ) , et si le patient est considéré comme incapable de bénéficier d' un traitement de densification à une transplantation de cellules souches autologues (ASCT) telle que définie par au moins un des critères suivants:
- rechuté après, ou réfractaires au précédent ASCT
- Exclusion pour l' intensification traitement en raison de l'âge ou d'une comorbidité importante
- Non éligible au traitement d'intensification en raison de l'incapacité à mobiliser un nombre acceptable de cellules souches hématopoïétiques
- Refus de traitement d'intensification et/ou ASCT
4b. Pour FL, MZL et autres LNH indolents : 2 lignes antérieures de thérapie systémique avec au moins un anticorps monoclonal anti-CD20. La radiothérapie de terrain locale impliquée pour la maladie de stade limité n'est pas considérée comme une ligne précédente. Les sujets avec ASCT antérieur peuvent être inclus. Remarque : pour le lymphome de la zone marginale splénique (SMZL), la splénectomie est considérée comme un seul trait ; pour le lymphome extraganglionnaire de la zone marginale (ENMZL), l'éradication d'Helicobacter pylori n'est pas considérée comme une ligne précédente.
4c. Pour le MCL : 2 lignes antérieures dont au moins une immunochimiothérapie et un inhibiteur de BTK.
4d. Pour le LH : 3 lignes antérieures dont au moins une ligne avec chimiothérapie à base d'anthracyclines (sauf si thérapie à base d'anthracyclines est contre-indiquée), une ligne contenant brentuximab-vedotin et une ligne contenant un anticorps anti-PD1 ou anti-PDL1 et doit être considérée comme incapable bénéficier d' un traitement de densification à une transplantation de cellules souches autologues (ASCT) telle que définie par au moins un des critères suivants:
- rechuté après, ou réfractaires au précédent ASCT
- n'a pas atteint au moins une réponse partielle à un traitement de récupération norme
- inéligibles pour le traitement d'intensification en raison de l'âge ou d'une comorbidité importante
- Inéligible au traitement d'intensification en raison de l'incapacité à mobiliser un nombre acceptable de cellules souches hématopoïétiques
- Refus du traitement d'intensification et/ou de l'ASCT
5. Participant avec un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2
6. Fonction rénale adéquate définie comme clairance de la créatinine calculée ≥ 40 ml/min selon la formule de Cockcroft et Gault
7. Os adéquat fonction médullaire
8. Fonction hépatique adéquate :
9. Tissu adéquat (l'excision chirurgicale est recommandée) pour l'examen pathologique central et la caractérisation biologique
10. Patient testé avec succès pour le statut mutationnel EZH2 dans des laboratoires spécifiques à l'étude (pour les cohortes 1, 2 et 2bis)
11. Les sujets ayant des antécédents d'hépatite B ou C sont éligibles à condition que les sujets aient une fonction hépatique adéquate et soient négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B et aient respectivement un ADN sérique du VHB et un ARN du VHC indétectables.
12. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces (définies au § 13.6.1) pendant les périodes suivantes liées à cette étude : 1) pendant au moins 28 jours avant de commencer le médicament à l'étude ; 2) en participant à l'étude ; 3) interruptions de dose ; et 4) pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement à l'étude
13. Les hommes avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives très efficaces pendant l'étude et 3 mois après la dernière administration du traitement
14. Participants masculins et féminins ≥18 ans au moment du consentement éclairé
15. Patient couvert par tout système de sécurité sociale (France)
16. Patient qui comprend et parle l'une des langues officielles du pays
17. Participant qui a donné son consentement écrit participer à l'étude

Critères d’exclusion :

1. Participant ayant déjà été exposé à un inhibiteur d'EZH2
2. Participant présentant une atteinte lymphomateuse active du système nerveux central (SNC) au moment du dépistage
3. Toute toxicité antérieure liée au traitement (c.-à-d. chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie) n'a pas disparu ≤ Grade 1 selon CTCAE version 5.0, ou les toxicités antérieures liées au traitement sont cliniquement instables et cliniquement significatives au moment de l'inscription.
4. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
5. Incapacité à prendre des médicaments par voie orale, ou syndrome de malabsorption ou toute autre affection gastro-intestinale non contrôlée (par exemple, nausées, diarrhée ou vomissements) pouvant altérer la biodisponibilité du médicament
6. Sujets prenant actuellement des médicaments connus comme étant des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (voir l'annexe 7 pour une liste d'exemples de médicaments)
o S'ils sont actuellement utilisés, ces médicaments doivent être arrêtés au moins 14 jours avant l'administration du médicament à l'étude ; le remplacement par des médicaments alternatifs qui ne sont pas des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A peut être envisagé en fonction des besoins médicaux
7. Vaccinés avec des vaccins vivants atténués dans les 6 mois suivant le recrutement (sauf vaccin COVID)
8. Utilisation de tout traitement médicamenteux anticancéreux standard ou expérimental dans les 4 semaines ou au moins 3 demi-vies du médicament, quelle que soit la durée la plus courte avant la première administration du médicament à l'étude,
9. Antécédents de thérapie par les cellules CAR T dans les 30 jours avant la première dose du médicament à l'étude
10. Antécédents d'HCT autologue ou allogénique dans les 90 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
11. Patients prenant des corticostéroïdes dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude, à moins qu'ils ne soient administrés à une dose cumulée équivalente de prednisone à ≤ 10 mg/jour ( dans ces 2 semaines).
12. Participant présentant une insuffisance cardiovasculaire importante : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), hypertension artérielle non contrôlée, angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude ; ou arythmie ventriculaire cardiaque
13. Sujets atteints de tumeurs malignes autres que les lymphomes à cellules B, à l'exception des sujets sans maladie depuis 2 ans (les sujets ayant des antécédents de cancer cutané non mélanique complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles).
14. Sérologie positive du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
15. Participant avec allongement de l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) à > 470 millisecondes (msec) (obtenu en moyenne sur 3 ECG)
16. Participant avec thrombose veineuse ou embolie pulmonaire non traité
17. Participant présentant des complications de cirrhose hépatique, de pneumonie interstitielle ou de fibrose pulmonaire
18. Participant présentant une infection active nécessitant un traitement systémique
19. Femme enceinte (test de grossesse sérique positif au dépistage) ou allaitante
20. Participante jugée inappropriée pour participer à l'étude par l'investigateur ou sous-investigateur

Centre d'investigation

En cours
Nom : GHRMSA
Ville : MULHOUSE (68)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : DRC
Prénom : Anaïs Sengler-Weymuller
Téléphone : 03 89 64 77 69
Email : anais.sengler@ghrmsa.fr

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