Anti-PD-1 et mDCF suivis d’une chimiothérapie chez les patients atteints d’un carcinome anal épidermoïde de stade III

Essai clinique

Type : Institutionnel
Statut : Clos aux inclusions
Phase : II
Étape du traitement : Traitements combinés
Date d'ouverture : 20/09/2021
Date clôture : 05/07/2025
Promoteur : Centre Hospitalier Universitaire de Besancon
Progression du cancer: Loco-régional
Résumé :

Le carcinome épidermoïde de l’anus (SCCA) est un cancer rare, mais son incidence augmente dans le monde entier. La SCCA est principalement induite par des infections à virus du papillome humain (VPH) (types à haut risque tels que le VPH-16 et -18) et les oncoprotéines liées au VPH (E6 et E7) sont exprimées dans plus de 90% des cas. Les stades T et N sont des facteurs pronostiques reconnus pour la récidive locale et/ou à distance chez les patients atteints de SCCA traités par CRT. En fait, les cancers anaux ≥T3 ou ≥N1 sont associés à un taux de récidive de la maladie pouvant atteindre 50% à 2 ans.

Depuis 1996, lorsque la radiothérapie concomitante et la MMC (mytomicine C) et la chimiothérapie à base de 5-FU ont démontré leur supériorité par rapport à la radiothérapie seule, aucun progrès significatif n’a été réalisé chez les patients atteints de SCCA localement avancé. Pourtant, une étude de phase III menée par James et al. rapportée en 2013 a montré que le pronostic des patients atteints de SCCA traités avec ce régime peut être amélioré probablement en raison d’une meilleure classification tumorale, de méthodes radiologiques plus précises, connues sous le nom de « phénomène Will Rogers ».

Sur la base de ce qui précède, les investigateurs ont conçu cet essai de phase II évaluant la faisabilité et l’efficacité de l’association de chimiothérapie Ezabenlimab (BI 754091) et mDCF, suivie de :

chimioradiothérapie standard en cas de faible réponse au traitement d’induction (<30% selon les critères RECIST) ou
2 cycles supplémentaires de mDCF et 1 cycle d’Ezabenlimab (BI 754091) suivis d’une radiothérapie hypofractionnée en cas de réponse élevée (≥ 30% selon les critères RECIST)
chez les patients atteints de SCCA présentant une maladie localement avancée (stade III) à haut risque.

En résumé, le premier aspect novateur de ce programme de recherche est de fournir une étude de preuve de concept précieuse évaluant la faisabilité de combiner la radiothérapie, les chimiothérapies (docétaxel, cisplatine et 5-fluorouracile) et l’ézabenlimab (BI 754091) chez les patients atteints d’un carcinome anal épidermoïde de stade III. L’étude INTERACT-ION fournira des preuves que l’ezabenlimab (BI 754091) agit en synergie avec le mDCF pour améliorer le taux de réponse complète, et les deux avec la radiothérapie hypofractionnée pour améliorer la survie sans maladie améliorant l’immunité des lymphocytes T TH1 et CD8

Domaines/spécialités :
  • Cancers digestifs
    • Autres cancers digestifs
Biomarqueurs :
  • PD-1
Pathologies :
  • Tumeur maligne de l'anus et du canal anal - Cim10 : C21
Liens externes :

Critères de population

Sexe : Homme et femme
Age minimum : 18 ans
Critères d’inclusion :
  • Consentement éclairé signé et daté,
  • Âge ≥18 ans,
  • Capacité de se conformer au protocole d’étude selon le jugement de l’investigateur,
  • État des performances ECOG-OMS ≤ 1,
  • Carcinome anal épidermoïde prouvé histologiquement,
  • Maladie localement avancée définie comme suit :
    • Stade III (TxN1 ou T4N0). Le ganglion lymphatique peut être considéré comme positif si l’un des critères suivants est rempli :
    • Agrandissement (le plus grand diamètre d’axe court > 1 cm pour les nœuds mésorectifs et > 1,5 cm pour les autres nœuds) OU,
    • Hétérogénéité ou nécrose OU,
    • Contours irréguliers OU,
    • Forte amélioration à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) OR,
    • Positivité sur la tomographie par émission de positons (TEP),
  • Patient éligible au régime mDCF,
  • Tomodensitométrie (TDM) effectuée dans les 30 jours précédant l’inclusion,
  • IRM du bassin réalisée dans les 30 jours précédant l’inclusion,
  • TEP effectuée dans les 30 jours précédant l’inclusion,
  • Fonction hématologique et organique terminale adéquate : définie par les résultats d’essais de laboratoire suivants obtenus dans les 7 jours précédant le début du traitement de l’étude :
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 X 109/L (1500/μL),
    • Numération plaquettaire ≥ 100 X 109/L (100.000/μL) sans transfusion,
    • Hémoglobine ≥ 90 g/L (9 g/dL); une transfusion antérieure est autorisée,
    • L’aspartate aminotransférase (AST) et l’alanine aminotransférase (ALT) ≤ limite supérieure de 2,5 X de la normale (LSN), (≤ 5 X limite supérieure de la normale (LSN) si métastases hépatiques connues)
    • La bilirubine sérique ≤ 2,5 X LSN (sauf chez les patients atteints de la maladie de Gilbert connue et dont le taux sérique de bilirubine ≤ 3 X LSN),
    • Clairance de la créatinine (CrCl) > 60 ml/min (par la modification du régime alimentaire dans l’insuffisance rénale [MDRD], formule Cockroft ou maladie rénale chronique [IRC]]),
  • Albumine sérique ≥ 25 g/L (2,5 g/dL),
  • Pour les patients ne recevant pas d’anticoagulation thérapeutique : rapport international normalisé (INR) ou temps de thromboplastine partielle activée (PTT) ≤ 1,5 X LSN,
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’Français système d’assurance maladie de sécurité sociale.
Critères d’exclusion :
  • Avoir déjà reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie pelvienne,
  • Immunothérapie antitumorale déjà reçue (la vaccination contre le VPH est autorisée),
  • Maladie métastatique,
  • Diagnostic de tumeur maligne supplémentaire dans les 3 ans précédant la date d’inclusion, à l’exception du carcinome basocellulaire de la peau traité curativement et/ou d’un cancer du col de l’utérus ou du sein réséqué de manière curative,
  • Patient atteint d’une affection ou d’une maladie médicale ou psychiatrique qui rendrait le patient inapproprié pour l’entrée dans cette étude,
  • Participation actuelle à une étude d’un agent expérimental ou à la période d’exclusion,
  • Grossesse, allaitement ou absence/refus d’une contraception adéquate pour les patientes fertiles pendant la période de traitement et pendant 6 mois à compter de la dernière administration du traitement; les hommes doivent s’abstenir de donner du sperme pendant cette même période. En outre, les hommes qui sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 7 mois après la dernière administration du traitement,
  • Les participantes en âge de procréer et les participants masculins ayant un potentiel de procréation doivent accepter d’utiliser une méthode très efficace de contrôle des naissances (c.-à-d. taux de grossesse inférieur à 1% par an) au cours de l’étude, Une femme est considérée comme ayant un potentiel de procréation si elle est ménopausée, n’a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois consécutifs d’aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n’a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l’utérus),
  • Les méthodes contraceptives qui entraînent un faible taux d’échec lorsqu’elles sont utilisées de manière cohérente et correcte comprennent des méthodes telles que la contraception hormonale combinée associée à l’inhibition de l’ovulation (orale, intravaginale, transdermique), la contraception hormonale progestative associée à l’inhibition de l’ovulation (orale, injectable, implantable), certains dispositifs intra-utérins, la tige de libération d’hormones intra-utérines, la véritable abstinence sexuelle (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du ), une occlusion tubaire bilatérale, ou une partenaire féminine qui n’a pas de potentiel de procréation ou un partenaire masculin qui a subi une vasectomie. Les femmes et les partenaires féminines utilisant un contraceptif hormonal doivent également utiliser une méthode de barrière, c’est-à-dire un préservatif ou une casquette occlusive (diaphragme ou capuchon cervical/voûte),
  • Patient sous tutelle, curatelle ou sous la protection de la justice
  • Fonctions inadéquates des organes: affection cardiaque incontrôlée, insuffisance cardiaque connue, coronaropathie instable, insuffisance respiratoire et maladie pulmonaire obstructive chronique,
  • Diabète avec complications vasculaires ou neurovasculaires,
  • Neuropathie périphérique préexistante ou audition altérée,
  • Séropositif avec un compte de CD4 inférieur à 400/mm3 (le test de dépistage du VIH est obligatoire avant l’inclusion),
  • Infection active par le virus de l’hépatite B (VHB) ou le virus actif de l’hépatite C (VHC) (chronique ou aiguë), définie comme ayant un test positif de l’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg) au dépistage. Les patients atteints d’une infection par le VHB passée ou résolue, définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test d’anticorps de base total du VHB (HBcAb) positif au dépistage, sont admissibles à l’étude. Infection active par le virus de l’hépatite C (VHC), définie comme ayant un test d’anticorps positif pour le VHC suivi d’un test d’ARN positif au dépistage. Le test d’ARN du VHC ne sera effectué que pour les patients dont le test d’anticorps contre le VHC est positif,
  • Tuberculose active,
  • Traitement concomitant avec l’inhibiteur du CYP3A4 comme le ritonavir, l’indinavir, le kétoconazole, etc.,
  • Hypersensibilité ou contre-indication connue à l’un des agents chimiothérapeutiques à l’étude (taxanes, cisplatine, 5-FU, mitomycine, capécitabine) et déficit en dihydropyrrimidine déshydrogénase (DPD),
  • Infection incontrôlée ou autre condition à risque pour la vie,
  • Déficience auditive connue qui contre-indique l’administration de cisplatine,
  • Administration d’un vaccin vivant (atténué) dans les 28 jours suivant le début prévu du traitement de l’étude du besoin connu de ce vaccin pendant le traitement,
  • Administration de phénytoïne prophylactique,
  • Valeurs de laboratoire inadéquates : MDRD CrCl < 60 ml/min, numération des neutrophiles < 1500/mm3, plaquettes < 100 000/mm3, bilirubine 2,5 x LSN, AST/ALT 2,5 x LSN
  • Chirurgie majeure antérieure (nécessitant une anesthésie générale) dans les 28 jours suivant l’inscription
  • Tout traitement immunosuppresseur (c’est-à-dire les corticostéroïdes > 10 mg d’hydrocortisone ou une dose équivalente) dans les 14 jours précédant le début prévu du traitement à l’étude,
  • Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c.-à-d. corticostéroïdes ou médicaments immunosuppresseurs). Un traitement de remplacement (par exemple thyroxine, insuline) est autorisé,
  • Transplantation allogénique antérieure de moelle osseuse ou transplantation antérieure d’organes solides,
  • Métastases actives connues du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées et présentant une stabilité radiologique et clinique sont autorisés,
  • Précédemment reçu un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4),
  • Hypersensibilité ou allergie connue aux produits à base de cellules ovars de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d’Ezabenlimab (BI 754091),
  • Antécédents de maladie inflammatoire colorectale,
  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique ou secondaire (les antécédents de pneumopathie radiologique dans le champ de rayonnement sont autorisés), ou des signes de pneumonite active nécessitant un traitement systémique 28 jours avant le début prévu du traitement de l’étude
  • Antécédents de réactions d’hypersensibilité sévères à d’autres mAbs
  • Antécédents de maladie inflammatoire colorectale chronique (colite ulcéreuse, maladie de Crohn),
  • Antécédents de maladie conjonctive,
  • Histoire des maladies auto-immunes.

Centres d'investigation

En cours
Nom : CHU de Besançon
Ville : BESANÇON (25)
RESPONSABLE MÉDICAL
Aucun responsable médical renseigné
CONTACT TECHNIQUE
Nom : BERTHOD
Prénom : Diane
Téléphone : 03 70 63 24 03
Email : dberthod@chu-besancon.fr
Terminée
Nom : Centre Georges François Leclerc - CGFL
Ville : DIJON (21)
RESPONSABLE MÉDICAL
Nom : Pr GHIRINGHELLI
Prénom : François
Téléphone : Non disponible
Email : fghiringhelli@cgfl.fr
CONTACT TECHNIQUE
Nom : BARD
Prénom : Aurore
Téléphone : 03 80 73 77 51
Email : adrouhin@cgfl.fr
Terminée
Nom : CHU de Reims
Ville : REIMS
RESPONSABLE MÉDICAL
Nom : Pr BOUCHÉ
Prénom : Olivier
Téléphone : 03 26 78 31 10
Email : obouche@chu-reims.fr
CONTACT TECHNIQUE
Aucun contact technique renseigné

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